apop

VeraPopovaVeraPopova是一名演员，主要作品有《白夜》。外文名：VeraPopova职业：演员代表作品：《白夜》合作人物：伊万·佩耶夫

RoxanaPope外文名：RoxanaPope职业：演员代表作品：失眠合作人物：RobertRae

TheresaPopeTheresaPope是一名演员，代表作品有《双雄》、《逆我者亡》等。外文名：TheresaPope职业：演员代表作品：双雄合作人物：埃兰·克里维主要作品人物关系

AnaPopescuAnaPopescu，演员外文名：AnaPopescu职业：演员代表作品：《向你问好》合作人物：LilianaToma

CynthiaPopper外文名：CynthiaPopper职业：演员代表作品：《小刀会》合作人物：比尔·古登泰格

IconaPop爱卡娜女王（IconaPop）是由在斯德哥尔摩长大的CarolineHjelt和AinoJawo于2009年组成的瑞典双人女子DJ团体，它的成立影响了电气浩室、庞克和独立流行类型的音乐风格。她们最畅销的歌曲为PatrikBerger、LinusEkl_w和CharliXCX所写的"ILoveIt"。中文名：爱卡娜女王外文名：IconaPop国籍：瑞典职业：DJ乐队经纪公司：TEN·BigBeat·Atlantic代表作品：ILoveIt乐队成员CarolineHjelt生日：1987年11月08日父母：瑞典人。AinoJawo生日：1986年07月07日父母：母亲芬兰人，母亲冈比亚人。乐队发展事业起步2009-2011:NightsLikeThis&IconicHjelt和Jawo在2009年2月的一场派对上认识后便组成双人团体。四周后，她们为了以双人团体进行演唱，共同创作了几首歌曲。二年后，这组双人团体以“以鼓和合成乐器制作的经典流行乐”为她们的音乐风格。2011年，她们发行了第一张迷你专辑，单曲"Manner"获得了卫报的称赞：“太酷了”。期间，包括新音乐快递、滚石、Pitchfork等媒体皆对这组双人团体表示肯定。全球成功2012-至今:Iconic&IconaPop2012年秋天，她们发行了第二张迷你专辑，单曲"ILoveIt"获得了全球性的成功，这首歌曲在首发时便打入了瑞典地区单曲排行榜亚军之位，在2013年成功打入美国公告牌BillboardHot100前十名。2012年冬天，她们在瑞典发行了第一张专辑（爱卡娜女王同名专辑）。2013年冬天，她们的第二张专辑（我是女王）在全球地区发行，这是她们发行的第一张国际专辑，这张专辑登入了法国、西班牙、英国及美国地区的专辑排行榜。至今，她们已在瑞典、美国、德国、意大利和伦敦等国家表演过，并且受过瑞典及外国媒体的专访。音乐作品获奖记录

不是app 233，是223.

APQP（Advanced Product Quality Planning）即产品质量先期策划,是一种结构化的方法，用来确定和制定确保某产品使顾客满意所需的步骤。产品质量策划的目标是促进与所涉及的每一个人的联系，以确保所要求的步骤按时完成。有效的产品质量策划依赖于公司高层管理者对努力达到使顾客满意这一宗旨的承诺PPAP:生产件批准程序(Production part approval process)　　ppap生产件提交保证书：主要有生产件尺寸检验报告,外观检验报告,功能检验报告, 　　材料检验报告;外加一些零件控制方法和供应商控制方法； 主要是制造形企业要求供应商在提交产品时做ppap文件及首件，只有当ppap文件全部合格后才能提交；当工程变更后还须提交报告。 　　ppap是对生产件的控制程序，也是对质量的一种管理方法。三、SPC（Statistical Process Control）即统计过程控制，主要是指应用统计分析技术对生产过程进行适时监控，科学区分出生产过程中产品质量的随机波动与异常波动，从而对生产过程的异常趋势提出预警，以便生产管理人员及时采取措施，消除异常，恢复过程的稳定从而达到提高和控制质量的目的。 SPC非常适用于重复性的生产过程，它能够帮助组织对过程作出可靠的评估，确定过程的统计控制界限判断过程是否失控和过程是否有能力；为过程提供一个早期报警系统，及时监控过程的情况，以防止废品的产生，减少对常规检验的依赖性，定时以观察以及系统的测量方法替代大量检测和验证工作四、MSA：Measurement System Analysis　的简称。　　msa测量系统分析，它使用数理统计和图表的方法对测量系统的误差进行分析，以评估测量系统对于被测量的参数来说是否合适，并确定测量系统误差的主要成份。五、FMEA(Potential Failure Mode and Effects Analysis)即潜在的失效模式及后果分析,是在产品/过程/服务等的策划设计阶段,对构成产品的各子系统、零部件，对构成过程，服务的各个程序逐一进行分析，找出潜在的失效模式，分析其可能的后果，评估其风险，从而预先采取措施，减少失效模式的严重程序，降低其可能发生的概率，以有效地提高质量与可靠性，确保顾客满意的系统化活动。

apop的网站上去找，找到下载到你的电脑。然后复制到你的机子上关机开机就OK了。固件升级：就是优化系统，增加功能。

1、统计过程控制（SPC）SPC是一种制造控制方法，是将制造中的控制项目，依其特性所收集的数据，通过过程能力的分析与过程标准化，发掘过程中的异常，并立即采取改善措施，使过程恢复正常的方法。利用统计的方法来监控制造过程的状态，确定生产过程在管制的状态下，以降低产品品质的变异。2、测量系统分析（MSA）测量系统分析（MSA）是对每个零件能够重复读数的测量系统进行分析，评定测量系统的质量，判断测量系统产生的数据可接受性。3、失效模式和效果分析（FMEA）潜在的失效模式和后果分析（FMEA）作为一种策划用作预防措施工具，其目的是发现、评价产品/过程中潜在的失效及其后果；找到能够避免或减少潜在失效发生的措施并不断地完善。4、产品质量先期策划（APQP）APQP是用来确定和制定确保产品满足顾客要求所需步骤的结构化方法。5、生产件批准程序（PPAP）生产件批准程序为一种实用技术，其目的是在第一批产品发运前，通过产品核准承认的手续，验证由生产工装和过程制造出来的产品符合技术要求。

apop即Asianpop，代指kpop，用于韩国人ChineseNewYear说成LunarNewYear，从而完成将LunarNewYear改为KoreanNewYear的过渡，淡化ChineseNewYear中的Chinese向世界输出春节，这一行为。

apop和kpop解释如下：apop，即Asian pop，代指kpop，用于讽刺韩国人将Chinese New Year说成Lunar New Year，从而完成将Lunar New Year改为Korean New Year的过渡，淡化Chinese New Year中的Chinese向世界输出春节，这一行为。 k-pop就是指韩流文化，最主要的是指韩国的一些流行歌曲。尤其是混韩圈的人，也会用k-pop这个词指代一些说法，这样交流起来也更加方便。

apop，即Asianpop，代指kpop，用于讽刺韩国人将ChineseNewYear说成LunarNewYear，从而完成将LunarNewYear改为KoreanNewYear的过渡，淡化ChineseNewYear中的Chinese向世界输出春节，这一行为。k-pop就是指韩流文化，最主要的是指韩国的一些流行歌曲。尤其是混韩圈的人，也会用k-pop这个词指代一些说法，这样交流起来也更加方便。

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支持LRC，你先将它保存到记事本，然后保存时在输入名字(注意要和歌曲是同一名字)最后加“.LRC”

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答：没有。所谓的“Kpop”指的是韩国流行音乐，也就是“韩流”，是韩国文化的一部分，它包括来自世界各地的风格和流派，例如流行、嘻哈、R&B、实验、摇滚、爵士、福音、雷鬼、电子舞、民谣、乡村音乐、迪斯科...“K-pop”一词在2000年代开始流行，这里面的K=Korea，也就是韩国;pop=是流行音乐的意思。

Op其实就是onepick的字母缩写,直译成中文就是初选择的意思,可以理解为最喜欢、最想选择的偶像。网络无线AP为AccessPoint简称,翻译为“无线访问节点”,它主要是提供无线工作站对有线局域网和从有线局域网对无线工作站的访问,在访问接入点覆盖范围内。ap一般指的是无线访问节点，即AccessPoint的简称，一般充当连接有线网与无线网之间的一个桥梁，让两者能够相互访问、相互通信。

霹雳舞。apop，属于街舞的一种即常说的霹雳舞，起源于70年代并于80年代成型，在街舞中属于是难度较高的舞种，比较重视舞步和技巧的结合。

其实现在的kpop应该是由jpop与当时本土流行音乐结合而来的，日本最早的偶像体系，但是很遗憾的是，我个人认为日本的偶像体系并没有真正的发展好，导致了大量的地下偶像出现，以及大量的甜歌，这与日本的二次元文化是脱不了干系的。日本的偶像体系更加注重受众群体的感受，因而是忽略了歌曲质量，以及偶像的实力。但kpop将早期的很出名的流行音乐，出名的代表人物像是李贞贤、高太耀、朴志胤，配合上偶像体系，打造了独一无二的现代kpop，结合着音乐、舞蹈、舞台。或者是有些歌曲也会结合其他国家的文化，来帮助kpop流传更广，一般来说其实音乐是按地域分的，地域名/其他+音乐种类，所以按理来说，这种音乐要是相对来说统一一点的，像是比较典型的拉丁美洲民间音乐，风格是相似的，哪怕不相似，也是有共同性的。然而Apop的定义范围过于庞大，就单单是东南亚音乐和中亚地区的音乐已经很不相思了，总体上来说，整个亚洲的地域范围过于大了，就像是印度与中国文化没有特别大的关联性，如果真的要叫也应该是东亚音乐。

网络用语apop 是什么意思apop ，即 Asian pop ，代指 kpop ，用于讽刺韩国人将 Chinese New Year 说成 Lunar New Year ，从而完成将 Lunar New Year 改为 Korean New Year 的过渡，淡化 Chinese New Year 中的 Chinese 向世界输出春节，这一行为。k - pop 就是指韩流文化，最主要的是指韩国的一些流行歌曲。尤其是混韩圈的人，也会用 k - pop 这个词指代一些说法，这样交流起来也更加方便。以上就是关于 apop 是什么意思的全部内容，相信大家看完就知道了。

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本文选自CELL，2012，铁死亡开山之作。摘要：非凋亡形式的细胞死亡可能促进某些肿瘤细胞的选择性清除或在特定的病理状态下被激活。致癌的RAS选择性致死小分子Erastin触发了一种独特的铁依赖的非凋亡细胞死亡形式，我们称之为铁死亡。 铁死亡依赖于细胞内的铁，而不依赖于其他金属，在形态、生化和基因上与凋亡、坏死和自噬不同 。我们发现小分子铁抑素-1是一种有效的抑制癌细胞铁下垂和谷氨酸诱导的器官型大鼠脑片细胞死亡的抑制剂，提示这两个过程之间有相似之处。事实上，与谷氨酸一样，Erastin也能抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白(系统x？)对胱氨酸的摄取，在细胞的抗氧化防御系统中造成空洞，最终导致铁依赖的氧化性死亡。因此，铁死亡的激活会导致某些癌细胞的非凋亡破坏，而抑制这一过程可能会保护生物体免受神经退化的影响。 首先作者研究的方向是非凋亡的死亡形式，其次，在针对RAS突变基因的药物筛选中找到了两个药物ERASTIN 和RSL3，进一步探寻这两种药物作用机制以及对RAS基因突变的治疗效果。 RSL诱导的细胞死亡原因不明，涉及来自未知来源的ROS的积累和铁螯合作用对细胞死亡的抑制。我们观察到这两个过程是相互联系的。用RSL分子erastin(10 mM)处理NRAS突变HT-1080纤维肉瘤细胞后，胞液和脂质ROS从2小时开始呈时间依赖性增加， 这一结果通过分别使用荧光探针H2DCFDA和C11-BODIPY的流式细胞术检测到 (图1B和图1C)。在细胞脱落和明显死亡之前，ROS的增加开始于6小时。与铁螯合剂去铁胺(DFO，100mM)共处理可以抑制ROS的积累和细胞死亡， 而与三种不同的外源铁源孵育 ，但不与其他二价过渡金属离子(Cu2+，Mn2+，Ni2+和Co2+)孵育，则加强了Erastin诱导的死亡(图S1A和S1B可从网上获得)。由于erastin处理的细胞在长时间积累ROS后发生细胞死亡，并被抗氧化剂抑制，表明铁依赖的ROS积累是杀死这些细胞的原因。 由于两个Erastin靶标VDAC2和VDAC3驻留在线粒体中，我们推测Erastin诱导的死亡与线粒体电子传输链(ETC)产生的ROS异常有关。然而， 在Erastin处理(10mM，6小时)的HT-1080细胞中，我们没有观察到MitoSOX敏感的线粒体ROS产生增加 。 ETC复合物I抑制剂鱼藤酮(250 nM，6小时)促进了MitoSOX敏感ROS的产生，但对DFO不敏感 。此外， KRAS突变的143B骨肉瘤细胞由于线粒体DNA(MtDNA)编码转录本(r0细胞)的耗尽而不能形成ETC依赖的ROS，对erastin和RSL3的敏感性与匹配的mtDNA野生型(r+)细胞一样敏感 。因此， 在人类癌细胞中，Erastin诱导的细胞死亡涉及DFO敏感的ROS积聚，并可发生在缺乏功能线粒体等的细胞中 。（一般的氧化应激可能更加依赖线粒体功能，但是线粒体功能与铁死亡发生无关，所以，理论上在所有细胞中都可以诱导铁死亡的发生。） 我们检查了铁死亡是否与凋亡或坏死性死亡或自噬有形态、生物能量或其他相似之处。在透射电镜下，我们观察到， 经erastin处理的HRAS突变体BJeLR工程肿瘤细胞没有表现出与星形孢子素(STS)诱导的凋亡(例如，染色质凝聚和边集)、过氧化氢(H2O2)诱导的坏死(例如，细胞质和细胞器肿胀、质膜破裂)或雷帕霉素诱导的自噬(例如，形成双膜包裹的囊泡)相关的特征形态学特征 。经 erastin处理的细胞中唯一独特的形态学特征是线粒体看起来比正常小，膜密度增加 ，这与我们以前的报告是一致的。 通过对细胞能量代谢来看，erastin，sts细胞内ATP与H2O2处理后完全不同，使用最近报道的调制图谱策略的变体，测试了12种已建立的小分子细胞死亡抑制剂在HT-1080细胞、BJeLR细胞和KRAS突变的CALU-1非小细胞肺癌细胞中预防铁死亡的能力。我们计算了每种抑制剂(按10点4倍稀释系列测试)对致死剂量的erastin(Me<0，死亡致敏；Me=0，无效；Me>0，死亡钝化)处理的细胞归一化活性的调节作用(Me<0，死亡致敏；Me=0，无效；Me>0，死亡钝化)。结果值以无人监督的方式分层聚类，并显示为热图。使用这种方法，我们观察到，erastin诱导的死亡并不一致地受到caspase、组织蛋白酶或calain蛋白酶(z-VAD-fmk、E64d或ALLN)、RIPK1(Necrostatin-1)、亲环素D(环孢素A)或溶酶体功能/自噬(bafilomycinA1、3-甲基腺嘌呤、氯喹)抑制剂的调节。 在HT-1080、BJeLR和CALU-1细胞中，DFO、抗氧化剂Trolox、MEK抑制剂U0126，以及较弱程度的蛋白质合成抑制剂放线菌亚胺(CHX)，都从Erastin诱导的死亡中挽救出来。在野生型和凋亡缺陷型Bax/Bak双基因敲除(DKO)小鼠胚胎成纤维细胞中，这些抑制剂也能有效地阻止Erastin诱导的铁死亡，表明铁死亡可以在人和小鼠来源的细胞中被激活，并且不依赖于Bax和Bak调控的核心凋亡机制。DFO、Trolox和U0126都可以阻止H2 DCFDA敏感的ROS在经erastin处理的HT-1080细胞中积累，表明这些抑制剂在上游或在ROS产生的水平上起到了防止死亡的作用。由于Trolox、U0126和膜透性铁螯合剂2，2-联吡啶可以在erastin后6小时加入HT-1080细胞中，并且仍然可以提供实质性的死亡保护， 因此铁死亡可能需要在很长一段时间内持续形成铁依赖的ROS才能触发死亡 。（ 铁死亡时ROS积累的过程 ） 最后，在一项调制图谱实验中，测试了DFO、Trolox、U0126、CHX、膜透性铁螯合剂ciclopiroxolamine(CPX)和谷胱甘肽过氧化物酶模拟物ebselen(EBS)调节erastin、RSL3或其他16种被认为通过各种ROS依赖和ROS非依赖机制杀死细胞的机械上不同化合物的致命性的能力，我们观察到erastin和RSL3形成了一个与所有其他细胞死亡诱导剂分开的独特的簇。总之，这些数据支持这样的假设， 即RSL诱导的铁死亡不同于凋亡、各种形式的坏死和自噬 。 为了探索铁死亡的遗传基础，我们试图识别这一过程中唯一需要的基因。我们把重点放在线粒体的潜在作用上，因为这个细胞器在用erastin处理的细胞中表现出异常的形态。 线粒体基因功能被针对1087个基因的定制arrayedshRNA文库干扰，其中大多数(901个，88%)编码预测的线粒体蛋白（高大上的技术） 。利用这个文库，我们首先比较了erastin(7.3mM)诱导的铁死亡和STS(1 MM)诱导的CALU-1细胞凋亡的遗传抑制能力。在所有5817个信息性发夹中，我们观察到那些从erastin诱导的铁死亡中拯救出来的shRNA和那些从STS诱导的凋亡中拯救出来的shRNA之间没有显著的相关性(Spearman秩和检验，r=0.01，p=0.46)，证实了不同的基因网络控制着erastin诱导的铁死亡和STS诱导的凋亡。 接下来，我们在HT-1080细胞中进行了第二次erastin抗性筛选，通过使用严格的确认管道，鉴定了六个高信度基因，每个基因至少有两个独立的shRNA支持，这些基因在HT-1080和CALU-1细胞中都是诱导铁死亡所必需的：核糖体蛋白L8(RPL8)、铁反应元件结合蛋白2(IREB2)、ATP合成酶F0复合亚单位C3(ATP5G3)、柠檬酸合成酶(CS)、四肽重复结构域35(TTC35)和酰辅酶A合成酶家族成员2(ACSF2)。与已建立的erastin诱导的铁死亡对CHX和DFO敏感的本质一致，RPL8是编码翻译所需的60S核糖体亚基的一个组成部分，而IREB2是编码铁代谢的主要调节因子。我们进一步验证了这些结果，表明shRNA介导的 IREB2和IREB2负调控因子FBXL5的沉默导致了已知的铁吸收、代谢和储存基因TFRC、ISCU、FTH1和FTL的表达以及erastin敏感性的交互变化。 这些结果为筛查和确认程序的质量提供了信心。为了建立这些结果在HT-1080和CALU-1细胞中的普适性，我们观察了这些基因在HT-1080、CALU-1和另外6个细胞株中的沉默效果。通过使用每个基因的最有效发夹(由HT-1080细胞中mRNA沉默水平定义)沉默这六个高置信度基因，通过细胞系组合可使79%(38/48)的shRNA获得R20%的挽救。因此， 这些基因似乎是erastin诱导的铁死亡广泛需要的。 接下来，我们测试了这些基因的沉默是否特定地减弱了erastin诱导的铁死亡，或者更广泛地调节了各种致死效应。沉默这六个基因可以防止Erastin诱导的铁死亡(6/6个发夹的R40%挽救)，但不能防止STS、鱼藤酮、雷帕霉素、蛋白酶体抑制剂MG132、DNA损伤剂喜树碱或Ca2+依赖的ATP酶抑制剂thapsigargin(0/6个发夹的R40%挽救)诱导的细胞死亡/细胞抑制。 总而言之，这些数据支持这样一种假设，即与其他形式的细胞死亡相比，一个独特的遗传网络控制着erastin诱导的铁死亡 。 ACSF2和CS都与线粒体脂肪酸代谢的调节有关，我们想知道这一过程是否会导致铁死亡。在癌细胞中， 脂肪酸的合成部分依赖于谷氨酰胺(Gln)到α-酮戊二酸的代谢 ，这一过程可以被小分子转氨酶抑制剂氨基氧乙酸(AOA)抑制。在同时含有葡萄糖和谷氨酰胺的细胞培养液中， 我们发现AOA(2 MM)可以将HT-1080和BJeLR细胞从Erastin诱导的铁死亡中解救出来 ，类似于沉默CS和ACSF2的效果。在AOA处理的HT-1080细胞中，通过与α-酮戊二酸二甲酯(DMK)共同孵育恢复了erastin的致死性，DMK提供了下游代谢物，其从Gln的产生被AOA阻断。二氯乙酸(DCA)是一种不相关的线粒体功能调节剂，不会直接影响Gln代谢，但对Erastin诱导的铁死亡没有影响。 这些结果表明，依赖于Gln、CS和ACSF2的脂质合成途径可以提供铁死亡所需的特定脂质前体 。 我们最终的目的是研究体内铁死亡的潜在作用，因此我们试图找出一种有效和特异的药物样小分子抑制剂来抑制这一过程。为了克服许多单个小分子收藏的固有限制，我们组装了一个由9,517个小分子组成的自定义筛选文库，这些小分子来自3,372,615个商业可获得化合物的起始池，这些化合物根据药物的相似性、溶解性、支架多样性和其他参数在硅胶中过滤。对这个铅优化化合物(LOC)文库的筛选和随后的确认研究确定了一种化合物，我们将其命名为铁抑素-1(Fer-1)， 它是对erastin诱导的HT-1080细胞(EC50=60nM)中铁死亡最有效的抑制剂。 据我们所知，Fer-1的活性在任何生物系统中都没有报道。我们进行了Fer-1的全合成， 并用这一材料证实了Fer-1的活性，并证明它特异性地抑制了RSL诱导的死亡，但不能抑制其他氧化致命化合物和凋亡诱导剂诱导的细胞死亡 。接下来我们试图确定Fer-1的作用机制， Fer-1不抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化或阻止HT-1080细胞的增殖，这表明它不抑制MEK/ERK途径，不螯合铁，也不抑制蛋白质的合成 。然而， FER-1确实阻止了Erastin诱导的胞浆和脂质ROS的积累 。此外，与阳性对照抗氧化剂Trolox类似， Fer-1在无细胞条件下很容易氧化稳定的自由基2，2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)，这是内在抗氧化潜力的测试 。 用伯芳胺取代硝基(SRS8-24)或消除N-环己基(CA-1)破坏了Fer-1的抗氧化能力 以及它防止erastin(10 MM)诱导HT-1080细胞死亡的能力。因此，Fer-1需要这两种芳香胺来防止RSL诱导的死亡，这一功能似乎与其清除自由基的能力有关。我们的结果提示脂质ROS在Eastin诱导的死亡中起关键作用。因此， 我们假设Fer-1是一种脂质活性氧清除剂，N-环己基部分在生物膜中起到亲脂性锚定的作用。 与这一假设一致的是，在N-取代环状部分的碳数系统变化的一系列10个FeR-1类似物中，我们观察到预测的亲脂性(辛醇-水分配系数，logP)与每个分子的擦除死亡抑制能力之间存在显著的相关性(Spearman R=0.85p=0.002)。在这些类似物中，我们观察到预测的亲脂性(辛醇-水分配系数，logP)与每个分子的erastin-死亡抑制能力之间存在显著的相关性(Spearman R=0.85p=0.002)。值得注意的是，SRS8-72，一种Fer-1类似物，用N-环丙基代替N-环己基，在防止死亡方面比Fer-1弱一个数量级，但在无细胞DPPH试验中仍保持了同等的固有抗氧化能力，潜在的可能是促进Fer-1在脂质膜内的拴系，而不是影响该分子的内在抗氧化潜力。 有趣的是，仅靠脂质分配似乎不足以解释Fer-1的效力。 FER-1具有类似的预测亲脂性，但比两种典型的亲脂性抗氧化剂(Trolox和丁基羟基甲苯[BHT])具有更强的erastin抑制效力 ，同时比两种代表性的可溶性抗氧化剂(TIron和Tempo)亲脂性和效力都要强得多。曲洛克斯和BHT都是酚类抗氧化剂，而Fer-1含有芳香胺。我们假设，这种差异可能赋予Fer-1一个独特的自由基反应性轮廓，使其更好地适应RSL机制。 在癫痫、中风和其他创伤情况下发生在神经系统中的激毒性细胞死亡被描述为一个氧化的、铁依赖的过程。我们推测神经死亡可能与erastin诱导的铁死亡有关。我们通过使用大鼠器官型海马切片培养(OHSC)模型验证了这一假设，该模型通过保留抑制性和兴奋性神经元连接及其支持细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)的完整性，与活体中的海马非常相似。OHSCs已被证明是铅化合物鉴定和验证的理想复杂制剂，能够预测体内疗效。OHSC用致命的兴奋性刺激(5 mM L-谷氨酸，3小时)治疗，模拟中风和神经退行性疾病的后果。这些切片与谷氨酸和溶剂单独孵育，或与谷氨酸+Fe1(2 MM)、铁螯合剂CPX(5 MM)或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂MK-801(10MM)共同孵育。在谷氨酸治疗结束24小时后，我们分析了这些复合处理对作为细胞死亡指标的碘化丙啶(PI)摄取的影响，这些区域位于OHSCs的三个确定的区域：齿状回(DG)、CA1和CA3。双因素方差分析显示，脑区因素(F2，75=19.23，p<0.0001)和综合治疗因素(F4，75=67.8p<0.0001)均有显著性差异。着眼于复合治疗效果，Bonferroni后测表明，谷氨酸诱导了脑组织所有三个区域的显著细胞死亡，而与Fer-1、Cpx或MK-801联合处理后，这种死亡明显减弱，且程度几乎相同(P<0.001)，但DG内除谷氨酸+MK-801外，其他所有相互作用均显著减弱(图5B-5E)。这些结果表明，谷氨酸诱导的OHSCs死亡和Erastin诱导的癌细胞死亡具有共同的核心致死机制，可以被铁螯合或Fer-1抑制。 CPX和Fer-1抑制Erastin诱导的癌细胞死亡和谷氨酸诱导的OHSCs毒性，这与常见的铁和ROS依赖的死亡执行机制一致。我们想知道这两个过程是否也可以共享任何启动死亡的机制。谷氨酸诱导的脑细胞死亡可以通过离子型谷氨酸受体的钙内流和Na+非依赖性的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统XCT。钙螯合剂BAPTA-AM、Fura-2和EGTA对Erastin诱导的死亡没有影响，排除Ca2+内流在这一过程中的作用。然而，我们观察到erastin和系统XCT的特异性抑制剂柳氮磺胺吡啶(SAS)的显著聚集。在HT-1080细胞中产生的19个氧化和非氧化致死分子的调控谱中。如果xct抑制可以引发铁死亡，然后通过另一种方式将这种代谢物提供给细胞，应该可以挽救死亡。 b-巯基乙醇(b-ME)可以绕过XCT通过另一种途径促进胱氨酸摄取 ，强烈抑制由erastin、SAS和谷氨酸诱导的HT-1080细胞死亡。正如这些结果预测的那样，SAS和Erastin一样，表现为RSL化合物，尽管其效力比Erastin低得多,这仍然值得注意， 因为SAS是FDA批准的药物，以前没有显示出这种活性 。 XCT是一种由SLC7A11(XCT)和SLC3A2(4F2hc和CD98hc)组成的二硫键连接的杂二聚体 。xct抑制可以导致SLC7A11的补偿性转录上调。 与此一致，我们观察到在用erastin或SAS处理的HT-1080细胞中SLC7A11的显著上调 ， 这一效应可被b-ME抑制，但不能被DFO或Fer-1抑制 。带有两个独立的siRNA的siRNA介导的SLC7A11沉默使HT-1080细胞对Erastin诱导的死亡敏感，而将编码DDK标记的SLC7A11的质粒转染HT-1080细胞可保护HT-1080细胞免受erastin和SAS诱导的死亡。鉴于这些结果，我们直接检测了HT-1080细胞摄取胱氨酸的情况。Erastin(10MM)、谷氨酸(50 MM)和SAS(1MM)可阻断Na+非依赖性摄取胱氨酸，而RSL3对此过程无影响。擦除蛋白是如何抑制XCT?亲和纯化数据的分析鉴定SLC7A5(LAT1，4F2lc和CD98lc)是在HRAS野生型BJeH和HRAS突变体BJeLR细胞的裂解物中被活性的erastin亲和类似物结合的唯一蛋白(图6G)。SLC7A5(和SLC7A11一样)是与SLC3A2结合形成不同底物选择性氨基酸转运蛋白的6条轻链之一。 SLC7A5/SLC3A2复合体(系统L)运输大量的中性氨基酸 。在用erastin(1 mM，25分钟)处理的123种人JurkatT淋巴细胞代谢物的图谱中， 观察到系统L底物水平非常显著的降低 ，而非系统L底物水平不变或增加。然而，与系统x的抑制不同的是，由于过量的谷氨酸(12.5mM)，使用过量的D-苯丙氨酸(12.5mM)抑制系统L(Kanai和Endou，2003)对erastin没有强烈的敏感性。总之， 这表明erastin抑制系统L介导的氨基酸摄取 ，但这并不直接导致铁死亡。相反， erastin与SLC7A5或SLC7A5/SLC3A2复合物的结合可能干扰SLC3A2/SLC7A11复合物在反式中对胱氨酸的摄取 。 XCT阻断抑制半胱氨酸依赖的谷胱甘肽(GSH)的合成，也抑制跨质膜半胱氨酸氧化还原穿梭，这两种作用都会损害细胞的抗氧化防御，从而促进有毒ROS的积累。 在排除了线粒体等作为Erastin处理细胞中诱导死亡的ROS的来源后， 我们检查了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)超氧化物产生酶(NOX1-5，DUOX1，2)家族的作用 ，该家族在几个RAS突变肿瘤中上调。典型的NOX抑制剂二苯基碘(DPI)、NOX1/4特异性抑制剂GKT137831和NADPH生成戊糖磷酸途径(PPP)的抑制剂6-氨基烟酰胺(6-AN)可强烈抑制Erastin诱导的CALU-1细胞铁死亡。在CALU-1细胞中，Erastin诱导的铁死亡被典型的NOX抑制剂DPI、NOX1/4特异性抑制剂GKT137831和NADPH生成戊糖磷酸途径的抑制剂6-氨基烟酰胺(6-AN)强烈抑制。鉴于CALU-1细胞表达NOX1的水平比NOX4高得多，NOX1最有可能在这些细胞中介导观察到的NOX依赖的致死效应。此外，shRNA介导的两种PPP酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)和磷酸甘油脱氢酶(PGD)的沉默，也可以与沉默VDAC2一样防止Erastin诱导的CALU-1细胞铁死亡。 6-AN还可以阻止BJeLR细胞的死亡和ROS的产生，这表明这一途径在这些细胞类型中发挥了重要作用 。另一方面， NOX和PPP抑制剂在防止erastin诱导的HT-1080细胞铁死亡方面只有部分效果 (图7B)，这表明除了PPP/NOX途径之外，其他途径也可能对发病起作用。 本文结束，大佬的文章作为开山之作就是不一样，结合我看过的文献，基本上都没有超过这篇所讲述的范畴，看来考古确实比较重要，欢迎批评指正。