营养素对基因表达的调控多发生在什么水平?

基因多态性对营养素的影响
DNA结构在不同生物体内有很大差异，正是这种差异导致生物物种多样性和不同生物间形态学特征和生物学特征的差异。同种生物不同个体间，DNA结构虽有很大同源性，但仍存在差异，也正是差异导致同种生物不同个体在形态学和生物学特征也存在一定差异。DNA结构差异包括DNA序列和长度差异，这种差异多数发生在不编码蛋白质区域及无重要调节功能区域，少数发生在蛋白质编码区及调节基因表达区域。DNA结构差异实质是DNA序列某些碱基发生突变。在1%~50%人群中，平均每200~300核苷酸就有1个碱基发生突变，可见个体间DNA结构存在很大差异。但因突变多发生在非基因序列，有些多数突变得不到表达，不会产生任何后果；而发生在基因序列的突变，有些是正常突变，有些有益，有些有害，甚至是致死的，有些条件有害。当某些碱基突变在人群发生率不足1%时，称为罕见遗传差异；当某些碱基突变（产生2种或2种以上变异现象），人群发生率超过1%~2%时，就称为基因多态性（gene polymorphism）或遗传多态性。当碱基突变发生在基因序列时，可产生1个基因的1种以上不同形式，又称1个基因不同基因型，在人群发生率超过1%，此时称为基因多态性。人体约存在30%基因多态性，也就是说有30%基因发生突变，约70%基因可能没有发生突变，这就是人类个体间在许多方面很相似但又有差别的原因。因此，基因多态性决定个体间差异。如基因多态性存在于与营养有关基因中，就会导致不同个体对营养素吸收、代谢和利用存在很大差异，并最终导致个体对营养素需要量的不同。
（一）维生素D受体基因多态性对钙吸收及骨密度的影响
影响骨质疏松症发生因素很多，包括年龄，性别；不同生理状态，如妇女绝经前后；机体营养状况，特别是钙摄入水平；生活方式，如饮酒、吸烟、运动等。但这些环境因素无法解释同一国家内和不同国家间骨质疏松症发生广泛存在的原因；此外，家族遗传性、双胞胎配对及不同种族之间的比较研究，均说明骨质疏松症存在遗传因素影响。其中因VDR基因多态性对钙吸收及骨密度均有影响。因此，有可能成为骨质疏松症发生的遗传因素之一。
VDR基因因碱基突变，形成3种基因型，即bb因型、BB基因型核Bb基因型。研究发现，携带BB基因型绝经期妇女，摄入低钙饮食时，其钙吸收量要比携带有bb基因型绝经期妇女明显减少；另一项研究发现，当每天钙摄入量在300mg（低）至1500mg（高）变化时，bb基因型是钙吸收率低基因型，这种基因型不能适应低钙饮食摄入情况。目前钙推荐摄入量为800~1200mg/d，当800mg/d时，BB基因型人群，有相当部分个体不能摄入足够钙量并出现钙缺乏。因此，BB基因型人群钙RNI要适量高某些。
对72位老年人18个月研究发现，所有BB基因型老年人骨密度均发生丢失，所有26个bb基因型老人骨密度均未丢失，上述情况均与钙摄入量无关。另外37人基因型为Bb，骨密度变化随钙摄入量不同而有改变。因此，bb基因型是高骨密度基因型，BB基因型是低骨密度基因型，这2种基因型骨密度对钙摄入量变化反应不大，甚至与钙摄入量无关；而携带有Bb基因型者骨密度与钙摄入量呈剂量-反应关系。
VDR 3种不同基因型在不同的国家、甚至同一国家不同种族间基因频率分布不同。如日本人bb基因型约占75%，而BB基因型所占比例较低；高加索人群中bb基因型约占33%，而Bb基因型约占50%。VDR基因型在不同种族人群中不同分布，可说明不同种族人群中也有不同的分布，这可说明个体间在钙吸收、骨密度及骨质疏松症发生存在差异的原因。因此，针对不同国家、不同种族及不同个体，在制订钙推荐摄入量时应考虑不同基因型影响。如可能应针对不同基因型制订不同饮食供给量标准。另外，在进行补钙饮食干预时也应考虑不同基因型影响，以便确定哪种基因型人群在补钙时会获得最大益处，而哪些基因型人群获益不大，甚至一点效果没有，以便针对性补钙；而对补钙效果不明显基因型人群，则应采取其他食物或药物干预，不要盲目补钙。
（二）营养素对基因表达的调控机制
1．营养素对基因表达作用特点 几乎所有营养素对基因表达都有调节作用。其作用特点是一种营养素可调节多种基因的表达；一种基因表达又受多种营养素调节。一种营养素不仅可对其本身代谢途径所涉及的基因表达进行调节，还可影响其他营养素代谢途径所涉的基因表达。营养素不仅可影响细胞增殖、分化及机体生长发育有关的基因表达，而且还可对致病基因表达产生重要调节作用。
2．营养素对基因表达调控水平 营养素可在基因表达所有水平，包括转录前、转录、转录后、翻译和翻译5个水平上对其进行调节，虽不同营养素各有其重点或专一调节水平，但绝大多数营养素对基因表达调节在转录水平。
3．营养素对基因表达调控途径 营养素本身及其代谢产物可作为信号分子，作用于细胞表面受体或直接作用于细胞内受体，激活细胞信号转导系统，并与转录因子相互作用激活基因表达，或直接激活基因表达。
主要途径：1cAMP蛋白激酶途径；2酪氨酸激酶系统，以上2个途径主要是通过对某些转录因子和/或辅助因子磷酸化和去磷酸化作用，影响这些因子激活基因转录的活性；3离子通道；4和/或磷酸肌苷酸介导的途径；5细胞内受体途径，细胞内受体可以是催化反应酶，也可以是基因表达调控蛋白。大多数营养素对基因表达调控通过细胞内受体途径实现。实际上，营养素对基因表达调控过程相当复杂，可简化为下列步骤：
辅助激活因子（可有可无）
营养素→细胞内受体→配体受体结合——————————————→DNA特异反应元件→基因表达
∣ ↓ 磷酸化或去磷酸化 ↑ ↑
∣ 调节活性蛋白—————————————————— ∣
↓ 增强或降低表达 ∣
转录因子基因—————————————————————————————转录因子

（三）营养素对基因表达调控
1．碳水化合物对基因表达调控 对许多基因表达有调控作用，主要在碳水化合物在胃肠消化成葡萄糖及吸收入血后，葡萄糖刺激脂肪组织、肝、胰岛β细胞中脂肪酶合成体系和糖酵解酶基因转录。以葡萄糖对肝细胞L-丙酮酸酶（L-pyru-vate kinase ，L-PK）基因和S14 基因表达调控为例，介绍碳水化合物对基因表达调控机制及实际意义。
（1）葡萄糖对L-PK基因和S14基因调控机制：L-PK基因编码的蛋白为L-丙酮酸激酶，是葡萄糖酵解的关键限速酶；S14基因编码含硫蛋白，甲状腺素、碳水化合物和脂肪等对其表达有明显调节作用，并与脂肪合成酶基因表达有明确相关性，对脂肪代谢起重要作用。L-PK基因和S14基因都不存在对葡萄糖做出特异应答反应的元件（葡萄糖反应元件）。L-PK基因葡萄糖反应元件位于启动子的-172~124bp，而S14基因葡萄糖反应元件位于启动子的-1457~-1428bp，二者10个碱基对有9个始相同，均具有共同序列5"-CACGTG-3"，这表明2种基因表达都受共同调节因子调控，L-PK基因启动子有2个因子结合位点，一个位点与上游刺激因子（upstream stimulating factor，USF）结合，属于c-myc 家族普遍表达成员，起转录因子作用；另一个位点与肝增强因子（hepatic enriched factor，HNF-4）或肝核因子（hepatic nuclear factor）结合，属于类固醇/甲状腺素受体家族的孤儿受体，起转录辅助因子作用。USF因子结合位点和HNF-4因子结合位点二者须同时存在，才能对葡萄糖作出应答反应，从而调节基因转录。但USF因子结合位点起主要作用，主要接收葡萄糖代谢产生的信号，HNF-4因子结合位点起辅助作用。S14基因启动子也含2个因子结合位点，一是与L-PK基因相同的USF因子结合位点，二是辅助因子结合位点，但辅助因子目前还不明确。同样二者必须联合在才能使S14基因对葡萄糖浓度变化作出应答反应。因L-PK基因和S14基因都含有共同的USF结合位点，并能对葡萄糖和胰岛素做出应答反应。因此，USF结合位点又称为葡萄糖/胰岛素反应元件（glucose/insulin response element ，GIRE）或碳水化合物反应元件（carbohydrate response element）。
葡萄糖在葡萄糖激酶作用下形成葡萄糖-6-磷酸，是刺激基因表达的直接信号分子。葡萄糖激酶表达受体胰岛素调控。因此，胰岛素对通过刺激葡萄糖激酶表达，加快葡萄糖代谢，对基因表达间接发挥作用。但胰岛素并非是必需的，如果葡萄糖激酶数量和活性足够，在葡萄糖刺激基因转录中不再需要胰岛素参与。
葡萄糖-6-磷酸，可能通过2种方式激活USF。一是葡萄糖-6-磷酸可与USF结合形成复合物，然后再与USF结合定位结合，从而调节基因转录；二是葡萄糖-6-磷酸激活一种蛋白激酶，使USF发生磷酸化或去磷酸化，从而影响USF与DNA特异序列结合。
（2）实际意义：肝糖酵解产生丙酮酸，进入三羧酸循环后不是进行进一步氧化、产生能量，而是作为合成脂肪底物。
长期摄入高碳水化合物饮食，可导致肝细胞脂肪堆积并致肥胖。为防止高碳水化合物饮食的危害，可降低碳水化合物的摄入，还可通过对葡萄糖刺激L-PK基因表达途径干预，如利用葡萄糖激酶刺激抑制剂、USF和HNF-4转录因子抑制剂等抑制L-PK基因表达，降低脂肪合成。相反，如L-PK活性过低，影响脂肪的正常合成，可对上述途径应用激活剂L-PK基因的表达。
2．胆固醇对基因表达的调控 所有哺乳动物都需要胆固醇进行生物膜和某些激素生物合成。因此，应适量摄入胆固醇，维持正常生理功能；而过量摄入可导致动脉粥样硬化，引起冠心病和脑卒中。人体内的胆固醇，来源于食物摄入和体内合成。机体可以通过负反馈机制调节胆固醇摄入和代谢的几个关键基因，调节胆固醇的来源。LDL受体在细胞摄取胆固醇时起关键作用；HMG-CoA还原酶和HMG-CoA合成酶是胆固醇的从开始生物合成的关键控制点。当细胞内胆固醇水平低时，参与胆固醇生物合成和摄取这些基因被激活；反之，当细胞内胆固醇充足时，这些基因表达被抑制。胆固醇对上述3个基因表达调控水平包括转录和转录后2个水平。以下以转录水平调控为例，介绍胆固醇对基因表达调控。
（1）胆固醇对LDL受体基因、HMG-CoA合成酶基因调控机制：LDL受体基因、HMG-CoA还原酶基因和HMG-CoA合成酶基因在启动子区均有相同固醇调节序列，即（5"）CACC（C/G）CAC，该序列称为固醇调节或反应元件-1（sterol regulatory element-1, SRE-1）。转录因子可与SRE-1结合并调节基因转录活性；而转录因子又受固醇类化合物修饰、调节。
与SRE-1结合并调节基因转录的2个转录因子，分别称为固醇调节元件结合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）和胆固醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）。SREBPs结合在内质网膜上，有4个结构域组成，包括2个跨膜区域和1个N端结构域、1个羧基端结构域（这2个结构域均在细胞质中）。N-端结构域约有480个氨基酸，含有1个螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链，该结构域具有结合DNA特异调节序列并激活转录功能；羧基端可与该复合物形成有利于固醇对SREBP活性调节。因此，羧基末端又被称为羧基调节区。SREBPs属于C-myc转录因子家族。
刚合成的SREBPs是以其前体形式（分子量为125KDa）结合在内质网膜上，并与SCAP结合成复合物。当细胞内固醇水平降低时，STEBP前体-SCAP复合物就会向高尔基复合体移动，在那里有Site-1和Site-2蛋白酶。SREBP前体经连续2次水解后，释放出氨基末端部分，即SREBP（分子量为68KDa），接着SREBP进入细胞核，形成同源二聚体后可结合到SRE上，从而激活基因转录。当细胞内胆固醇浓度增高时，SCAP会回到内质网上并结合SREBP前体，从而停止转录。因此，认为SCAP是感受细胞内固醇水平的感受器，是调节基因转录的“开关”。
胆固醇调控基因表达途径实际上复杂得多。如SRE-1并不能单独刺激LDL受体的基因转录，要求在SRE-1附近必须有SP1结合点。因此，SREBP-1和SP1发挥协同作用，激活LDL受体启动子，以便开始转录。同样HMG-CoA合成酶，在其SRE-1附近也要求有其他辅助因子结合位点，共同调节基因转录。
（2）实际意义：体内胆固醇来源，一是从食物中摄取，二是体内生物合成。体外摄取胆固醇关键控制点是LDL受体；受体生物合成关键控制点是HMG-CoA还原酶和HMG-CoA合成酶。胆固醇对上述3个蛋白基因表达调节途径已基本清楚。因此，其实际意义在于为控制体内胆固醇水平，不仅可对LDL受体进行阻断、抑制HMG-CoA还原酶核HMG-CoA合成酶的活性，而且可在基因表达调控中间环节进行控制。如使用SCAP、Site-1核Site-2蛋白酶、SREBP、SP1抑制剂，同样降低胆固醇水平，增加了对高胆固醇血症防治的手段。
3．脂肪酸对基因表达调节 饮食脂肪是所有生物生长和发育重要营养素。除作为功能物质和构成生物膜成分外，饮食脂肪还可通过对基因表达影响，对代谢、生长发育及细胞分化发挥重要调控作用。实际上，这种调控作用是脂肪水解变成脂肪酸后发挥作用。尤其是n-3核n-6系列多不饱和脂肪酸（PUFA）与基因调节关系最为密切。
脂肪被肝脂酶和脂蛋白酶水解后产生游离脂肪酸，通过细胞膜转运载体，如与脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding protein ,FABP）、脂肪酸转位酶，56-KD肾脂肪酸结合蛋白、脂肪酸转运蛋白等结合后进入细胞。细胞内大多数脂肪酸与蛋白质，如FABP以非共价键形式结合；部分经脂酰辅酶A（FA-CoA）合成酶催化成FA-CoA，部分仍是游离形式。FA-CoA和游离脂肪酸在细胞内浓度虽很低，通常<10μΜ/g，但却是发挥调节基因表达的主要形式。
30多年前就发现n-6系列十八碳二烯酸可抑制肝内脂肪合成，但在相当长时间内，一直认为脂肪酸对基因表达调节是通过改变细胞膜脂中脂肪酸构成，从而影响细胞膜激素受体信号传导发挥作用。后来研究发现PUFA在数分钟内就能调节基因转录，发挥作用时间如此短，不能只用膜成分改变和改变激素释放或信号传导来解释。1990年克隆了过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferators activated receptor ,PPAR）1992年发现脂肪酸可活化PPAR，而PPAR作为核受体又是调节基因转录的转录因子。随后发现脂肪酸可活化其他某些转录因子，如肝核因子4a、核因子κB（nuclear factor κB ，NFκB和SREBPLc。因此，脂肪酸可与细胞膜受体发生作用，还可通过与细胞内转录因子相互作用，而调节基因表达。
（1）脂肪酸调节基因表达机制：摄入脂肪酸类型、数量和持续时间决定不同的生理作用。如大鼠摄入含>45%总能量的饱和脂肪饲料，几周后能增加血甘油三酯并致胰岛素抵抗肥胖和高血压，将饱和脂肪酸换成长链n-3 PUFA饮食,将能改善上述代谢紊乱和症状。鉴于n-3和n-6 PUTA 对人体有益,在此重点介绍PUFA对基因表达调节。
PUFA能抑制生脂基因包括脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase ,FAS)、肝葡萄糖转移酶、丙酮酸脱氢酶、乙酰CoA羧激酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶、S14蛋白，这些基因参与脂酶、微粒体酰基CoA氧化酶、脂肪酸结合蛋白、脂肪酸转运蛋白、脂酰基CoA合成酶及解偶联蛋白-3（uncouplingprotein-3 ,UCP-3）等，这些基因编码蛋白参与脂质氧化和能量生成反应。脂肪酸调节基因表达机制包括：
1）G蛋白关联细胞表面受体途径：脂肪酸在线粒体和微粒体发生多步骤氧化反应，产生花生四稀酸、前列腺素、血栓素和白三稀等，这些生物活性物质可通过自分泌和旁分泌作用于细胞表面G蛋白关联受体，活化G蛋白使细胞内cAMP和钙离子浓度发生改变，作为第二信使活化信号机制，使转录因子功能上调。
2）PPAR途径：存在不同亚型，分别为PPARα、PPARδ及PPARγ1和PPARγ2。有3种独立的基因编码3种不同的PPAR（α、δ、γ）。PPARγ1和PPARγ2来自同一基因，因PPARγ基因有2个启动子，按照上游转录其始点不同，又通过不同剪接，产生PPARγ1和PPARγ2。这些不同亚型又统称为PPARs。PPARs的结构与类固醇-甲状腺超级基因核受体家族成员相似，能被过氧化物酶体增殖剂如氯贝酸、萘酚平、WY14643等激活，故被称为过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）。PPARs不同亚型在组织中分布不同，且受不同配体激活，因此，有不同生理功能。如PPARα在肝、心肌、肾近端小管和肠细胞表达；PPARδ比PPARa表达范围广；PPARγ在脂肪、脾、肾、造血细胞，结肠、前列腺和乳腺上皮细胞表达，可诱导细胞分化。
据PPARs开放阅框推测出氨基酸序列表明，其结构有激素受体特征，即1个配体结合区和1个锌指DNA结合区。配体结合区是与脂肪酸等配体结合部分，配体结合区是与脂肪酸等配体结合部分，配体与受体这种结合可活化受体（即PPARs）；DNA结合区是与脂肪酸等配体结合部分，配体与受体这种特异性结合，调节基因转录。已发现编码许多酶，如微粒体酰基辅酶A氧化酶、肉碱软脂酰转移酶、脂酰CoA合成酶、线粒体HMG-CoA合成酶、脂蛋白脂肪酶和脂肪酸结合蛋白的基因上都存在PPARs反应元件（PPAR-REs）。PPAR-REs特征是5"端侧翼区有1个直接重复序列1（direct receptor ,RXR）形成异源二聚体，共同作用于PPAR-REs。当PPARs与RXR形成异源二聚体时，可增加PPARs与PPAR-REs结合能力。另外，PPARs与PPAR-REs结合，还需要类固醇受体辅助激活剂-1（steroid receptor co-activator-1,SRC-1）和PPAR-结合蛋白（PPAR-binding protein ,PBP）等辅助激活因子共同参与。
3）其他转录因子途径：脂肪酸还可通过调节HNF4a、NFκB和SREBP1c等转录因子活性调节基因表达。
（2）实际意义：研究脂肪酸对基因表达调节，拓宽对脂肪酸生理功能认识。从最初认识脂肪酸是供能物质和生物膜重要组成部分，到发现脂肪酸可通过细胞膜受体信号途径和转录因子活化途径，具有调节基因表达的功能。通过对脂肪酸特异调节转录因子的不断发现，进一步认识脂肪酸其他重要功能，如不饱和脂肪酸有抑制脂类物质合成、降低血甘油三酯和胆固醇、增加葡萄糖利用、增强胰岛素敏感性及改善胰岛素抵抗的作用。不饱和脂肪酸还有诱导细胞增殖和分化作用，如抑制早幼粒细胞、白血病HL60细胞增殖；还可启动培养细胞分化为单核细胞和粒细胞，也可以诱导细胞坏死和凋亡。n-3和n-6PUFA均能增加T淋巴细胞系某些抗原表达，而增强免疫功能。PUFA对乳腺癌、结肠癌和前列腺癌有一定抑制作用。但也有相反的报道。因此，尚需进一步研究探讨。
可模拟PPARS配体-脂肪酸的结构，合成某些PPARS配体。一大类以脂肪酸结构为基础进行结构变化的化合物，如降脂药（WY14643，吉非诺齐，氟贝丁酯），增塑剂（2-2乙基己基邻苯二甲酸），类固醇、曲格列酮和匹格列酮（Thiazolidinediones，TZD）等均能活化PPARS，而其活化作用比脂肪酸强，可将这些化合物开发为调节血脂和血糖的药物。因此，继续寻找强有力的激活PPARS的天然和人工合成的化合物，将有助于开发防治高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和癌症的药物。以细胞受体转录因子为靶目标来治疗某种疾病，已成为现代医药工业发展的方向。
4．维生素D对基因表达调控 维生素D的主要生物活性形式是1，25-（OH）2-D3，后者有维持钙磷动态平衡、调节骨代谢和促进多种组织细胞生长、分化等多种功能。这些作用大部分是通过活化细胞核内受体，即维生素D受体（vitamin Dreceptor，VDR），进而调节维生素D靶基因转录水平来实现。
（1）VDR对基因表达调控机制：VDR是配体激活转录因子，与甲状腺素受体、视黄酸受体、过氧化物酶体增殖剂激活受体等一样，均属于Ⅱ型核受体。VDR可自身形成同源二聚体，也可与类维生素A受体（RXR）形成异源二聚体（VDR-RXR），较短A/B序列中不含AF1；C结构域由2段高度保守“锌指结构”构成，且该结构域还含细胞核定向信号；D结构域即铰合部分主要是调节受体的柔韧性，以改变受体空间构象；E/F结构域是多功能区，包含有配体结合结构域、二聚体表面及C末端（螺旋12）配体依赖活化功能区（AF2）。此外，VDR还有2个磷酸化位点，通过酪蛋白激酶进行正向调节，或蛋白激酶A或C，对其自身功能进行负向调节。
当VDR与其配体1，25-（OH）2-D3结合后，致VDR构象改变，并与未结合配体RXR形成异源二聚体（VDR-RXR）。后者再作用与维生素D靶基因启动子区上维生素D反应元件（VDREs），并解释辅助抑制因子复合物，同时募集某些辅助激活因子及普通转录因子，共同形成活性转录复合体。推测在上述时1，25-（OH）2-D3可能是诱导VDREs在其螺旋结构12位置上发生分子内折叠等微小变化，如关闭配体结合“口袋”，同时暴露VDRAF2位点，才能使VDR与辅助激活因子相互作用；同样RXRAF2位点也必须暴露，以便与辅助激活因子相互作用。这些辅助激活因子可称为“搭桥”因子，即将VDR-RXR（已与VDRE结合）与转录起始复合物前体连接起来，并稳定转录起始复合物前体。这些辅助激活因子属类固醇受体辅助激活因子家族，且有或兼有组蛋白-以酰基转移酶活性，可使组蛋白在维生素D靶基因附近就与DNA分离，有利于其进入转录过程。除上述间接作用外，VDR还可通过转录因子ⅡB直接作用于转录起始复合前体，以便进入转录过程。
辅助抑制因子可募集组蛋白-脱乙酰基酶，并与类固醇受体结合，使该受体处于失活状态，同时使染色质处于转录抑制状态。视黄酸和甲状腺素受体抑制介质可与VDR-RXR相互作用，从而抑制转录。SUG1是26S的蛋白水解酶，其亚单位可与辅助激伙因子共同竞争结合RXRAF2位点而抑制转录。另外，SUG1可直接降解VDR。其他还有某些因子如Calreticulin（为多功能钙结合蛋白）和翻译调节因子L7，均可与VDR相互作用，阻止其与DNA结合。
在核受体蛋白信号调节途径中，辅助激活因子和辅助抑制因子复合物平衡，决定DNA转录是开始还是关闭。
（2）实际意义：通过维生素D调节基因表达研究，除了解维生素D传统功能作用机制外，还发现维生素D调节许多基因表达，并有许多新功能。
1）传统功能中1，25-（OH）2-D3在小肠主要是促进钙磷吸收；在肾促进钙磷酸化及钙重吸收；在骨组织参与骨代谢。现发现上述功能主要是钙结合蛋白（小肠）、钙结合蛋白D28K（肾脏）、骨钙蛋白和骨桥蛋白（骨）等基因有维生素D反应元件，维生素D可对上述基因表达进行调控，从而发挥上述功能。
2）在传统靶组织中发现某些新维生素D调节基因，如锁骨-颅骨发育障碍基因的新转录因子Osf2/cbfal，主要调节间质细胞分化为成骨细胞，而1，25-（OH）2-D3可在mRNA水平上明显抑制该过程。对破骨细胞形成研究发现2个新的维生素D调节基因，一是破骨细胞分化因子/骨蛋白整合素配体基因，其表达蛋白属于肿瘤坏死因子家族膜相关成员；二是破骨细胞形成抑制因子/骨蛋白整合素