中药新药

1.药品名称。　　2.证明性文件。　　3.立题目的与依据。　　4.对主要研究结果的总结及评价。　　5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。　　6.包装、标签设计样稿。　　药学研究资料：　　7.药学研究资料综述。　　8.药材来源及鉴定依据。　　12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。　　13.化学成份研究的试验资料及文献资料。　　14.质量研究工作的试验资料及文献资料。　　15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。　　16.样品检验报告书。　　17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。　　18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。　　药理毒理研究资料：　　19.药理毒理研究资料综述。　　20.主要药效学试验资料及文献资料。　　21.一般药理研究的试验资料及文献资料。　　22.急性毒性试验资料及文献资料。　　23.长期毒性试验资料及文献资料。　　24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。(根据申报资料具体要求）　　25.遗传毒性试验资料及文献资料。　　26.生殖毒性试验资料及文献资料。　　27.致癌试验资料及文献资料。(根据申报资料具体要求）　　28.动物药代动力学试验资料及文献资料。　　临床试验资料：　　29.临床试验资料综述。　　30.临床试验计划与方案。　　31.临床研究者手册。　　32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。　　33.临床试验报告。

药典药材附录药材取样法如下：.......三、对破碎的、粉碎的或大小在.......分别抽样。 每一包件取样量： 一般药材抽取100~500g； 粉末状药材抽取25~50g； 贵重药材抽取5~10g。

中药新药临床前药学研究包括（） A.处方设计 B.剂型选择 C.制备工艺 D.质量标准研究与稳定性研究 E.患者使用效果观察 正确答案：ABCD

1、突出中药特点、优势原则。2、医疗需要原则。3、市场需求原则。4、立足创新原则。5、可行性原则。

中药新药临床前研究的主要内容包括（） A.新发现中药材的来源、生态环境、栽培或养殖技术、采收、炮制加工等研究 B.中药制剂的制备工艺（含原药材、加工及炮制）研究 C.与质量有关的理化性质、检查方法、处方以及剂型筛选、稳定性、质量标准 D.药理、毒理、动物药代动力学研究 正确答案：ABCD

以下属于5类中药新药的是（）。 A.新的中药材代用 B.已有国家标准的中药、天然药物 C.新发现的药材及其制剂 D.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 正确答案：D

中药新药分类：按照国家《药品注册管理办法》的规定，根据药品研发和生产申报时的分类，将中药新药注册进行分类。

个人建议选择自己喜欢的是最重要的

个人认为前者比较好，中药剂型是个有待解决的办法，也是中医药的瓶颈之一

法律分析：药审中心受理新注册申请共7336件（以受理号计，下同），其中需技术审评的注册申请5574件，直接行政审批（无需技术审评，下同）的注册申请1762件。与2017年相比，2018年药审中心需技术审评的注册申请任务受理量大幅增长（较2017年增长了47%），且中药、化药和生物制品各类药品注册申请任务受理量均有较大幅度增长（较2017年分别增长了30%、50%和42%）。　　法律依据：《中华人民共和国专利法》 第二十六条 申请发明或者实用新型专利的，应当提交请求书、说明书及其摘要和权利要求书等文件。请求书应当写明发明或者实用新型的名称，发明人的姓名，申请人姓名或者名称、地址，以及其他事项。说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准；必要的时候，应当有附图。摘要应当简要说明发明或者实用新型的技术要点。权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。依赖遗传资源完成的发明创造，申请人应当在专利申请文件中说明该遗传资源的直接来源和原始来源；申请人无法说明原始来源的，应当陈述理由。

增加中药制剂的适应症在中药新药申报分类中没有明示，只在2007年10月执行的《注册管理办法》的基本要求中规定：增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。建议您仔细阅读SFDA局令28号令《新药注册管理办法》，要针对品种情况具体分析，同时咨询当地药监局的注册处，一般他们都会给与一定的分析和帮助。

《中药新药临床研究指导原则》是2002年中国医药科技出版社出版的图书，作者是郑筱萸。本书系统介绍丁中药新药临床试验设计应遵循的科学原则及方法，并推荐某些当前使用的标准化规定的技术性参考用书。

中药新药与临床药理是一份全面报道中药新药研究与开发的学术杂志，主要报道中药新药和临床药理研究的新成果、新技术、新方法、新经验和新思路。具有人才荟萃、信息渠道快速多样、所刊稿件学术水平高、政策导向权威准确等优势和特点，坚强的学术后盾，鲜明的办刊特色，紧扣经济发展主旋律的办刊方式，都是其脱颖而出成为粤版精品中医药期刊的最佳保障。塑造高质量的《中药新药与临床药理》杂志将对中药现代化的知识创新、技术创新、科研成果转化等方面都具有重要意义。

中药具有悠久的历史。中药具有去病根的本能。无副作用的优点。但西方的西药进入国内后，以西药治疗快的优势，占据上峰。 为发扬光大中药作用，要继承中药优点，研发扩大新的中药领域。事在必纺

　　中药新药质量标准研究的技术要求　　质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。　　一、中药材质量标准　　（一）质量标准　　包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：　　1．名称、汉语拼音、药材拉丁名 按中药命名原则要求制定。　　2．来源 来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。　　（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。　　（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。　　（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。　　3．性状 系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。　　4．鉴别 选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。　　5．检查 包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。　　6．浸出物测定 可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。　　7．含量测定 应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。　　在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。　　8．炮制 根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。　　9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。　　10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。　　（二）起草说明 目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下：　　1．名称、汉语拼音、拉丁名 阐明确定该名称的理由与依据。　　2．来源　　（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。　　（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。　　（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。　　3．性状 说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。　　4．鉴别 应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱（原图复印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。　　5．检查 说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。　　6．浸出物测定 说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据（至少应有10批样品20个数据）。　　7．含量测定 根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱（包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等）；阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。含量测定用对照品应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。　　8．炮制 说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。　　9. 性味与归经、功能与主治 应符合“新药（中药材）申报资料项目”20号临床资料的要求。　　二、中药制剂质量标准　　中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。　　（一）原料（药材）及辅料的质量标准　　处方中的组份应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。　　（二）制剂的质量标准　　1．名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。　　2．处方 处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。　　3．制法 中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。　　4．性状 系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。　　5．鉴别 鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。　　6．检查 参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。　　7． 浸出物测定 根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。　　8. 含量测定　　（1）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。　　（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。　　（3）含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定幅度。　　（4）含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。　　（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。　　9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。　　10.规格 应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。　　11.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。　　（三）起草说明　　1．名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。　　2．处方 除另有说明外，详见20号资料。有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。　　3．制法 生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。　　4．性状 叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。　　5．鉴别 可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。　　说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。　　要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱原图复印件）。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。　　6．检查 药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。　　7．浸出物测定 说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。　　8．含量测定 说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一般3%以下。阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究技术要求”。　　对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。　　9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。

新药的注册分类管理具体如下: 化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品,具体分为如下5个类别: 1类:境内外均未上市的创新药。 指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的药品。 2类:境内外均未上市的改良型新药。 指在已知活性成份的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,且具有明显临床优势的药品。 2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体,或者对已知活性成份成酯,或者对已知活性成份成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素,或者形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),且具有明显临床优势的药品。ue734

【答案】：B中药新药共分9类，即①未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。②新发现的药材及其制剂。③新的中药材代用品。④药材新的药用部位及其制剂。⑤未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。⑥未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。包括：a.中药复方制剂．b．天然药物复方制剂；c．中药、天然药物和化学药物组成的复方制剂。⑦改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。⑧改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。⑨已有国家标准的中药、天然药物。故选B。

新药的定义：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测(post-marketing surveillance )三个阶段。临床前研究由药化学和药理学两部分内容组成，前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者包括以符合《实验动物管理条例》（1998年，中华人民共和国科技部）的实验动物为研究对象的药效学、药代动力学及毒理学研究，目的在于保证用药的安全、有效、可控。临床前药理研究是整个新药评价系统工程中不可逾越的桥梁阶段，其所获结论对新药从实验研究过渡到临床应用具有重要价值。新药的临床研究一般分为四期。Ⅰ期临床试验是在正常成年志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。I期：开放，20~30例，摸索剂量。Ⅱ期临床试验为随机双盲对照临床试验，目的是选定最佳临床应用方案。II期：盲法、随机，≥100对。Ⅲ期临床试验是新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察。新药通过该期临床试验后，方能被批准生产、上市。III期：盲法、随机，≥300例。Ⅳ期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，该期对最终确立新药的临床价值有重要意义。IV期：开放，＞2000例。

现代工艺加工的中药

编者按：中药复方新药多源于临床经验方或院内制剂，是中药新药研发的主体。工艺研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管随着《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》和《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》等指导原则的颁布，中药复方新药的研究水平有了较大提高，但在审评过程中发现复方新药工艺研究申报资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。 1 关于工艺路线设计思路 中药新药工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从饮片中富集有效物质、除去杂质的过程。中药复方新药工艺研究的目的是使复方新药制剂优化临床经验方的有效性和安全性，使其符合工业化生产的要求，并达到质量的稳定和均一。工艺路线决定了复方新药发挥作用的物质基础。设计科学、合理的工艺路线是至关重要，它是工艺研究的基础和核心。 中药复方新药成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确或者含量极低，且其作用的发挥常是多成分、多靶点综合发挥作用。复方新药的工艺路线可以按照原临床用药工艺来进行设计，当然这是最低要求，也可以设计采用与原临床用药工艺不同的工艺路线，但应有充分的研究数据证明该工艺路线的科学性、合理性和可行性，符合中药复方新药“更安全、更有效”的要求。 中药复方新药工艺路线设计是在认真分析或研究处方中每味药物性质及所含主要成分的基础上，针对临床治疗病症，结合传统临床用药工艺进行设计，并充分考虑其安全性和有效性。若设计的工艺路线与传统临床用药工艺有较大不同时，还应与传统临床用药工艺进行比较研究，证实其优效性，以及有效成分或指标成分的转移率等说明其工艺路线设计的合理性。 2 关于工艺评价指标的选择问题 2.1 未针对临床治疗病症选择合适的指标成分作为工艺研究的评价指标 由于中药复方的成分非常复杂，同一药材在不同的复方中可能有不同的作用，若仅以某一个可检测成分作为评价指标，不考虑临床适应症，则很可能导致临床疗效下降，甚至与功能和主治相脱节。在工艺研究应根据方剂的功能主治，针对每味中药在方剂中君、臣、佐、使的地位不同，分析有效成分或指标成分与药理作用，选择合适的多指标成分作为评价指标，筛选出合理的工艺条件。 2.2 未选择与临床疗效密切相关的药效学指标作为工艺研究的评价指标 由于中药成分的复杂性，单一的化学成分难以代表复方制剂的功效，可以考虑选择药效学指标作为评价指标，但中医证候模型或现代医学的病证结合模型与人类证候或疾病均有很大的不同，所以中药复方新药工艺研究中采用药效学作为评价指标时，应根据功能主治及所含物化学成份的理化性质选择与治疗病症相关的主要药理学模型、方法或指标进行筛选比较和验证。应采取整体试验优先、重点指标为主的原则。此外，由于工艺筛选中采用药效进行评价也有其局限性，故在药效学评价的基础上还应与复方新药制剂中有效成分或指标成分检测结果一起综合考虑，并与传统工艺进行对比研究，以更好地说明其临床疗效。 2.3 未选择必要的毒理学指标作为工艺研究的评价指标 目前，中药复方新药工艺研究在生物学方面多以药效学作为评价指标，缺少毒理学作为评价指标，即毒效平衡问题考虑不够。中药复方新药工艺研究中在生物学方面仅以药效学指标进行筛选有时还不够全面，应具有“毒效结合”的理念，必要时增加毒理学作为评价指标，考虑毒效平衡的问题。这一理念对于含有毒性药材的复方新药工艺研究尤为重要。 3 关于选择大孔树脂纯化工艺的问题 中药复方成分十分复杂，处方中不同药味所含成分的理化性质各异，起效的物质基础往往又难以说清楚，因此，在没有充分的研究基础前提下，中药复方新药工艺研究中采用大孔树脂进行纯化要慎之又慎。若采用大孔吸附树脂进行纯化需有充分的研究数据支持其合理性和必要性，应说明采用大孔吸附树脂纯化什么成分、富集什么成分、去掉什么成分。多味药多成分使用大孔树脂时，应单独提取考察，说明每味药合适的工艺参数。还应与传统临床用药工艺进行比较研究，药效应优于传统临床用药工艺。 4 关于剂型选择的问题 4.1 为了“选剂型”而选剂型，忽视了产品的有效性 中药复方新药的剂型选择应根据临床需要及用药对象、药物性质及处方剂量、药物的安全性及生产实际等多方面综合考虑。避免在剂型选择上盲目求新而忽视有效性，即不能以牺牲有效性为代价，采用不科学、不合理的工艺片面追求降低药物剂量。临床疗效、制备工艺和剂型选择三者的逻辑关系应为:在保证临床疗效的基础上，研究确定制备工艺，最后再进行剂型选择。否则，临床的安全性和有效性难以保证。 4.2 选择剂型未考虑原临床用药经验，合理性不足 剂型选择除了考虑临床病症的需要，更应充分重视原临床用药经验，避免出现剂型选择合理性不足的情况。中药复方新药的剂型选择应充分考虑原临床应用时的给药途径及给药方式等，必要时应提供与原来临床给药途径的比较研究资料，证明所选剂型的合理性和必要性。 5 结论 综上所述，工艺研究决定着中药复方新药的物质基础，直接关系到新药的安全性、有效性和质量可控性。随着“以临床需求为导向，体现临床疗效为原则”的研究理念的不断深入，中药复方新药工艺研究必将不断完善。 本文摘自《中国新药杂质》

中药新药的质量标准研究是新药研究的重要组成部分。中药新药是未曾在中国境上市销售的中药,主要包含新的有效成分、有效部位以与复方制剂等。其中,有效成分新药的药用物质基本清楚；与化学药类似,不同点是：中药有效成分中的杂质大多为主成分的结构类似物,理化性质与生物活性大多相似,故对限度控制的要求相对较低；有效部位新药的原料药第 1 页中一般至少含有50%以上一样结构类型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中药复方制剂是由多个原料经提取加工制成的,其中有效成分大多不明确,且所含成分的种类多、含量低,在对相关成分进行分析时,分离难、干扰大。这些使中药新药的质量标准研究具有与化学药不同的特点。1 中药新药质量标准研究的特点1.1 探索性1.1.1 相关基础研究 如需明确特定中药致含有哪些成分或哪些结构类型的成分、该药品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技术和方法适合于中药的第 2 页成分分析等,这些工作属新药研究中基础性研究的畴,也是探索性的工作。有了充分的相关基础研究的支撑,才能建立起可控性较强的质量标准。回顾中药质量标准研究的发展历史,可以看出,是基础研究建立起来的新技术、新方法、新指标推动着中药质量标准的水平不断提高。1.1.2 质控指标的选择 选择质控指标时需考虑以下问题：哪些成分与药品的安全性或有效性相关？拟分析成分是否具有代表性和专属性？对照品是否能够获得、现有技术条件是否适合？需尽可能将质控指标与中药的安全性与有效性关联起来,不断探索新的质控指标。如妇科腔道用固体制剂,可在质量标准中建立pH第 3 页检查项,避免因药物的酸碱性偏离正常生理状态过多而产生不良影响。拟采用苷元类成分为质控指标的,需考察因苷类成分的不稳定而带来的影响。1.1.3 分析方法的研究 质量标准中分析方法的研究也是探第 4 页索性的工作。中药所含成分较复杂,需要根据产品的特点进行研究,尽可能排除干扰,建立具专属性的分析方法。从历年来新药转正标准所收载的分析方法看,紫外分光光度法、薄层扫描法等不断减少,而高效液相色谱、气相色谱法不断增加,中药分析方法的专属性与准确性增强。同时,一些新的方法也在中药分析中得到应用,如用于多糖类成分的分子量与分子量分布检查、用于注射剂的指纹图谱等。第 5 页1.1.4 生物学方法研究 近年来,为提高中药复方制剂质量标准的可控性,有人参考药物活性筛选、体外药理学实验等方法,在生物效价用于中药的质量评价方面进行了一些有益的探索。如有人采用对感染1 型单纯疱疹病毒(HSV-1)的细胞保护作用等为指标,对中药的生物效价进行了考察[1-2]。氏等[3]采用缩宫素作为对照,以子宫平滑肌的收缩幅度为指标,建立了益母草制剂的生物检定方法。此外,薄层色谱-生物自显影(TLC-Bioautography)法是一种将薄层色谱分离和生物活性测定相结合的药物筛选方法,也有人尝试用于中药的质量控制[4]。1.2 阶段性第 6 页1.2.1 药物发现阶段 需要参考相关文献,根据中药中所含成分的理化性质,为工艺路线、工艺参数的选择等提供初步的定量分析指标和方法,此时的分析方法不要求非常准确,一般不需进行方法学验证。1.2.2 临床前研究阶段 需研究建立完整的临床研究用药品质量标准,用于临床用药的质量检验与初步稳定性考察。此时,应进行必要的方法学验证,并关注药材质量、工艺参数的变化对制剂质控指标的影响,关注药效与毒理研究用样品在质控指标上的差异,关注多批次中试样品检验结果的差异。质量标准中某些小的缺陷可以放在临床研究期间完成,如某些药材的鉴别方法研究等。第 7 页1.2.3 临床试验阶段 需在临床试验用药品质量标准的基础上进一步完善,根据临床研究与基础研究进展,对新发现的有效成分、毒性成分等进行研究,并将其质控方法补充到质量标准中。此时,应关注临床试验用样品与药效与毒理研究用样品在质控指标上的差异,并注意观察药品的临床疗效与不良反应与质控指标的相关性。第 8 页1.2.4 批准生产上市后 应关注Ⅳ期临床试验中临床疗效与不良反应与质控指标的相关性；关注药材质量的波动对制剂质量的影响；关注大规模生产后生产工艺参数与设备等的波动对质控指标的影响；必要时应结合药品生产质量管理规(GMP)认证与工艺验证工作,强化生产过程管理,并在质量标准中增加质控指标,以保证药品质量的稳定。此外,还需要结合现代研究的进展,采用新方法、新技术、新指标,不断完善质量标准。1.3 针对性1.3.1 有效成分第 9 页 中药有效成分新药是从动植物中提取的天然的单一成分,其含量大于提取物的90%。此类中药质量研究的重点在于：有关物质、异构体、晶型(不同晶型的溶出行为、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重点考察)等,口服固体制剂还需对溶出度等进行考察。1.3.2 有效部位 中药有效部位是从单一动植物中提取的一类或数类成分组成的,其有效部位的含量应占提取物的50%以上。建议对提取物中构成有效部位的成分进行研究,如采用液-质联用技术等方法,说明提取物中有效的一类或数类结构类型的成分含量第 10 页之和大于50%。此外,还需对共存杂质成分的性质进行研究,避免其对有效部位含量测定的干扰。1.3.3 复方制剂中药复方制剂所含成分复杂,且有效成分不够明确,难以通过终点的质量检验来全面反映产品的质量,需要研究建立药材、中间体、制剂的质量标准,从影响药品质量的各关键环节入手,进行全过程的质量控制。质量标准研究中应采用多种质控指标,从不同的角度、不同的层面反映药品的质量。除对单一成分进行控制外,还需要对多成分进行整体的质量控制(如指纹图谱、生物学方法等),并尽可能选择与有效性、安全性相关联的指标。第 11 页1.4 关联性1.4.1 与药材的关联 药材的质量与制剂密切相关,只有采用质量稳定的药材投料,才能保证不同批次中药制剂质量的稳定。在中药新药的研究中,建议固定药材产地、采收期与质量要求等,并完善药材质量标准。如当制剂质量标准中建立某成分的质控项目时,需在相关药材质量标准中增加相应的项目。第 12 页1.4.2 与工艺的关联 工艺与质量标准研究密切相关,如采用水提工艺的制剂,其质量标准中应以水溶性成分为含量测定指标,若以脂溶性成分为指标会使提取的目标物与质控对象错位,使质控失去意义。复方中药制剂采用多个工艺路线的,应分别建立质控指标。如采用有机溶剂萃取的工艺,需要在质量标准中建立有机溶剂残留量的检查方法。1.4.3 与有效性的关联 对于中药有效成分以与有效部位新药,应在质量标准中建立有效成分或有效部位的含量测定项,并规定其合理的含量第 13 页围,以保证制剂的有效性。对于有效成分不明确的中药复方制剂,可在质量标准中建立指标成分的质控方法,以保证不同批次产品质量的相对稳定,从而保证药品有效性的相对稳定。1.4.4 与安全性的关联 对于含明确毒性成分的中药,应在质量标准中建立毒性成分的质控方法,并规定其合理的限度,以保证临床用药的安全性。对于既有毒又有效的成分,需在质量标准中规定其合理的含量围,使其在发挥药效的同时保证用药的安全性。2 存在的问题与对策2.1 质控指标的选择第 14 页质量标准中质控指标选择的常见问题是：质控指标与药品的安全性、有效性脱钩；质控指标的专属性较差。质量控制应尽量选择与药品的安全性、有效性相关的指标。若有效成分或毒性成分明确,并具备检测条件的,可在质量标准中建立相应成分的质控方法,如士的宁、乌头碱、芍药苷、黄芩苷等；若有效成分或毒性成分明确,但不具备检测条件的,可将理化性质相似的指标成分作为质控指标,如风湿定胶囊处方中八角枫所含毒黎碱难以获得对照品,可测定总生物碱含量；若有效成分与毒性成分均不明确,可考虑结合工艺、处方药味等选择有代表性的指标成分为质控指标,如水提工艺的第 15 页可选择极性大的指标成分,醇提工艺的可选择极性小的指标成分,同时应考虑优先测定君臣药所含成分。此外,还可以采取其他的质控方法,如治疗胃溃疡胃酸过多的中药,可以将制酸力检查列入质量标准,将药品制酸的作用大小与体外消耗盐酸的量关联起来。质量控制指标也可采用与安全性、有效性相关的生物学方法。第 16 页 质量控制指标应具有专属性。如绿原酸广泛存在于多种植物中,据不完全统计,有20 多种药材含有绿原酸,如吴茱萸、金银花、贯叶连翘、乌骨藤、菊花、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑叶、石韦、茵、小蓟、白茅根、红毛五加、乌梅、杏香兔耳风等。如果在含有以上药材的中药质量标准中都以绿原酸为质控指标,不考虑绿原酸与适应症的关联,就很可能使质控指标偏离药品的有效性,并降低质控的专属性。需根据品种的特点进行研究,如百令胶囊的质量标准中,建立了对照药材、腺苷、尿苷同时对照第 17 页的色谱鉴别方法,提高了质控的专属性。2.2 含量测定限度的确定中药质量标准含量测定限度确定的常见问题有：限度确定考虑的因素不全面、限度确定不合理、限度表述不规等。中药质量标准中有效成分或指标成分含量限度的确定,一般需考虑以下因素：临床用药的要求、确定工艺条件下的转移率、药材中的含量、成分的稳定性、多批中试产品的实际含测数据等。对于生物活性较强的成分,建议规定其合理的含量围,以保证临床用药的安全性和有效性。在确定的工艺条件下,中药成分的转移率应基本稳定。药材中相应成分的含第 18 页量状况直接影响到制剂的含量高低,需在研究的基础上,确定适宜的产地、采收期、质量要求等,并采用与大生产要求一样的药材进行中试研究,以此为确定限度的参考。对于稳定性相对较差的成分,应关注拟定包装材料与贮存条件下的稳定性考察结果。如丹参酚酸在一定条件下会转变为丹参素,若在质量标准中仅规定丹参素含量的低限,难以真实反映药品的稳定性,所以,应规定丹参素的合理含量围。 目前,大多数中药复方制剂质量标准的含量测定项下,仅规定有效成分或指标成分的含量低限,若能够在中药复方制剂第 19 页质量标准中规定其含量的上下限,将有利于保证不同批次药品质量的相对稳定。当然,中药复方制剂中,有效成分或指标成分含量限度围可以根据具体情况适当放宽。在实际生产中,可以采用加强药材质量控制、药材混批勾兑投料、强化生产过程管理等方式,减少不同批次药品质量的波动。