（2019年真题）开展药品上市后安全性评价工作的药品监督管理技术支撑机构是

药品的临床评价是对药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评估。 药品的临床评价可分为两个阶段，即上市前评价、上市后药品临床在评价阶段。 一、治疗药物评价 1、治疗药物有效性评价 （1）新药临床评价的分期 【1】Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验阶段。 【2】Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。 【3】Ⅲ期临床试验：新药获得批准生产后进行的扩大化临床试验阶段。 【4】Ⅳ期临床试验：上市后临床药品再评价阶段。试验样本数常见病例不少于2000例。 （2）新药四期临床评价的局限性 【1】病例数目少 【2】观察时间短 【3】特殊人群未纳入 【4】考察不全面 【5】管理有漏洞 （3）上市后药品临床再评价 上市后再评价主要遵循循证医学的方法： 【1】实用性和对比性 【2】公正性和科学性 （4）循证医学与药品再评价 循证医学的核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据。循证医学的实践既重视个人临床经验又强调采用现有的、最科学的研究依据。 2、治疗药物的安全性评价 （1）药品上市前的安全性信息 包括药品的毒理学、致癌、致畸和生殖毒性、不良反应、禁忌症，新药临床试验期间，用药单一，用于特定目标人群和针对唯一的适应症，对于出现的不良事件较好归因。 （2）药品上市后的安全性信息 可来自上市后大范围用药的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期妇女、儿童、老年及肝肾功能损害患者等）用药，药物相互作用，药物过量及人种间安全性差异等。 3、药物经济学评价 （1）药物经济学定义 是通过成本分析对比不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优劣，设计合理的临床药学服务方案，保证有限的社会卫生保健资源发挥最大的作用。 （2）药物经济学评价方法 【1】最小成本分析 【2】成本-效益分析 【3】成本-效果分析 【4】成本-效用分析 4、质量评价 一个安全、有效、稳定、经济的药品，其基本前提必须是质量合格。 控制药品质量的标准一般包括法定标准、企业标准和研究应用标准三类。 药品生产是将物料加工转换成产品的一系列过程，产品质量基于物料的质量，形成于药品生产的全过程。 二、药物基因组学 1、药物基因组学基本概念 是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。 2、在个体化给药中的应用 基因检测可找到被测者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。还可能明确知道我们正确的用药，提高药物的有效性，避免不良反应的发生。 三、循证医学与药物治疗 1、循证医学的基本知识 循证医学评价是针对某一具体问题，按照规定的方法对现有的相关信息证据进行收集、归类、分析，并形成一个系统的评价结果的过程。 循证医学强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。 临床证据主要来自大样本的随机对照临床试验（RCT）和系统性评价或荟萃分析。 2、循证医学的证据分级 推荐强度分为A~D级： A、结果一致的Ⅰ级临床研究结论 B、结果一致的Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论或Ⅰ级临床研究结论 C、Ⅳ级临床研究结论或Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论的推论 D、Ⅴ级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论 3、循证医学实践 循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治到底习惯和行为。 各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防止指南、国家基本药物目录、非处方药目录医疗保险目录等以及药品筛选与淘汰时都要参考循证医学的研究结果。

药物评价的主要领域有药品质量标准、药物稳定性、中药评价。药物现代评价方法作者为蒋学华，于2008年1月1日由人民卫生出版社出版，内容包括：化学原料药的药学评价、新型给药系统的评价、药品质量标准的评价、药物稳定性评价、药理学评价、毒理学评价、体内过程评价、临床评价和生物利用度评价、药物经济学评价和药品上市再评价等。

鉴别、检查、质量测定。根据药品质量标准规定,评价一个药品的质量采用鉴别、检查、质量测定。药品质量标准指的是把反映的药品质量特性的技术参数，指标明确规定下来，形成技术文件，规定药品质量规格及检验的方法。

【答案】：B、C、D、E本题考查治疗药物评价的项目。包括：药物的经济学评价、药物的有效性评价、药物的安全性评价、药品的质量评价。药物的规范性评价（A）属于处方审核的合理性内容。

仿制药和原研药、名牌药和小厂药、国产药和进口药，一样的药品，杂质的含量可能不一样，生物利用度不一样，副作用有差别，临床上的安全性和有效性自然就不同。所以必须进行药物一致性研究，才能提高药品的安全性和生物等效性。药物一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》中的一项药品质量要求，药物一致性评价的具体内容需要包括：要求杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致。康德乐大药房提供与一致性评价目录一致的原研品，帮助企业全面深入地开展比对研究提供帮助。

药品临床评价的特点： 1.先进性和长期性 临床评价的结论应该是建立在临床医学、临床药学、药理学、药剂学、药物治疗学、药物流行病学、药物经济学及药事管理学等多学科的新进展基础之上的，用前沿的医药学理论和实践知识才能正确地进行评价，如美国医学会每年都要聘请数以百计的医药学专家编写出版有关药品临床评价的书（Drug Evaluation，Annual），该书的内容和文献不断更新。由于长期不间断地出版，对及时了解和评价市场上各种药物的现状，促进合理用药起了指导和借鉴的作用。 2.实用性和对比性 临床评价不重在理论研究，而重在临床实践，即重在实用性。药品临床评价要把不同治疗药物的疗效、不良反应、给药方案等和价格放在一起来进行比较。 3.公正性和科学性 临床评价是一项实事求是的工作，必须讲究科学性和诚信，须强调公平和公正。评价结论不能受行政领导、制药公司和医药代表等各方面的干预和干扰。为了防止偏倚，在药品临床评价中强调采用循证医学的手段，不能单凭少数人和单位的临床经验；而是应该要求以多中心、大样本、随机、双盲、对照的方法，运用正确数理统计得出结论。药品临床评价涉及的学科面很广，甚至包括人文与社会科学。总之，公正性和科学性的目的就是一切为了保证人民的合理用药。

国家食品药品监督管理局药品评价中心主要职责为：①承担国家基本药物目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。②承担非处方药目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。③承担药品再评价和淘汰药品的技术工作及其相关业务组织工作。医学教育网搜|集整理④承担全国药品不良反应监测的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导。⑤承担全国医疗器械上市后不良事件监测和再评价的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市医疗器械不良事件监测机构进行技术指导。⑤承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项。负责中心文电处理、档案管理、后勤综合等工作；负责财务、人事、外事、党务、工会、纪检监察等工作。负责中心业务工作的综合协调和组织管理；组织起草与中心业务工作有关的技术标准和规范；组织开展药品不良反应、医疗器械不良事件的监测方法研究以及警示信息发布的技术工作；组织开展药品不良反应、医疗器械不良事件监测与评价的宣传、对外交流工作；承担《中国药物警戒》的编辑、出版工作；负责中心的信访工作；对省、自治区、直辖市药品不良反应和医疗器械不良事件监测与评价机构进行技术指导。基本药物监测与评价处的任务？开展国家基本药物目录品种不良反应监测技术工作，承担国家基本药物目录品种不良反应报告的收集、评价、反馈和上报工作；依据监测中发现的风险信号对国家基本药物目录品种进行上市后风险效益的再评价；参与拟订、调整国家基本药物目录的相关技术工作；开展拟订、调整处方药与非处方药目录的技术工作及其相关业务组织工作。中药监测与评价处开展中药不良反应监测技术工作，承担中药不良反应报告的收集、评价、反馈和上报工作；依据监测中发现的风险信号对中药进行上市后风险效益的再评价。综上所述国家食品药品监督管理局药品评价中心责任巨大，药品安全异常关键，国家大力督查也是为百姓安全有所保障相关法律：“《中华人民共和国药品管理法》是为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康而制定的法律

【答案】：D公正性和科学性。药品临床评价是一项实事求是的工作，必须讲究科学性和诚信，须强调公平和公正，评价结论不能受行政领导、制药公司和医药代表等各个方面的干预和干扰。为了防止偏倚，在药品临床评价中强调采用循证医学的手段，不能单凭少数人和单位的临床经验；而是应该要求以多中心、大样本、随机、双盲、对照的方法，运用正确的数据统计得出结论。

严重性以及被发现的难易程度为标准。根据查询评价药品相关数据得出，评价药品质量风险等级的标准为严重性以及被发现的难易程度为标准。药品是用来预防、治疗、诊断疾病，有目的地调整人体生理机能，并规定有适应症或功能主治、用法、用量的物质。

安全指标：1、半数有效量：能引起50%的实验动物出现阳性反应时的药物剂量。2、半数致死量：表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量3、治疗指数：为药物的安全性指标。通常将半数中毒量（TD50）/半数有效量（ED50)或半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）称为治疗指数。但治疗指数并不能完全反映药物的安全性。4、药物不良反应：是患者在使用某种药物治疗疾病的时候产生的与治疗无关的作用，而这种作用一般都对患者的治疗不利5、安全范围：是人群"暴露量"的估计值与安全限值差异大小的指标，表示为MOE=人群暴露量／安全限值。安全限值可以是RfD等。MOS大，发生有害作用危险性大。6、药品的三致：是指药品的致癌、致畸、致突变作用。药物有效性指标：1、消除半衰期：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反应体内药物消除速度。2、生物半衰期：药物效应下降一半所需要的时间。

①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。②反应是否符合该药已知的不良反应类型。③停药或减量后，反应是否消失或减轻。④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。　　评价：在不良反应分析的5个原则选项中，前四个选项都选择“是”，则关联性评价应选“肯定”；前四个选项中有3个选择“是”，则关联性评价应选“很可能”；前四个选项中有2个选择“是”，则关联性评价应选“可能”。

药品过评，是“仿制药通过一致性评价”的简称。药品过评，是“仿制药通过一致性评价”的简称，根据国务院办公厅2016年3月发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，将分批、分期对已上市的仿制药与原研药品进行对比，要求仿制药在质量与药效等方面达到与原研药一致的水平。说白了，这是主管部门对仿制药行业开的一个白名单，只有进了白名单的药品，才能上市销售，进不了名单的，将逐渐被淘汰。药品过评的注意事项：化学药品新注册分类实施前，批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册。

药品一致性评价，首先向一致性评价办公室提出参比制剂备案，若一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的话，申请人再准备资料，填写《进口药品批件申请表》，向所在地省级食品药品监督管理部门提出对照药品的一次性进口申请，食品药品监督管理部门在5个工作日内进行形式审查，准予受理的，出具受理通知单，然后再在20个工作日内对一次性进口申请进行审查，符合要求的，发给《进口药品批件》，然后向《进口药品批件》中载明的药品进口口岸的食品药品监督管理局提出申请办理《进口通关单》，并提供相关资料，口岸食品药品监督管理局审查全部资料无误后，批准进口备案，发给申请单位《进口药品通关单》，根据参比制剂使用情况，进行或者不进行口岸检验，然后企业才能拿到参比制剂开展药学及以后的药品研究工作。「康德乐大药房」专业提供药品一致性评价目录一致的原研品，质量可靠，价格实惠，帮助企业全面深入地开展比对研究提供帮助。

化学药物稳定性研究技术指导原则 【H 】G P H 6 -1 指导原则编号： 化学药物稳定性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○四年三月十九日22目 录 一、概述 二、稳定性研究设计的考虑要素 （一）样品的批次和规模 （二）包装及放置条件 （三）考察时间点 （四）考察项目 （五）显著变化 （六）分析方法 三、稳定性研究的试验方法 （一）影响因素试验 1.1 高温试验 1.2 高湿试验 1.3 光照试验 （二）加速试验 （三）长期试验 （四）药品上市后的稳定性研究 四、稳定性研究结果的评价 （一）贮存条件的确定 （二）包装材料/容器的确定 （三）有效期的确定 五、名词解释 六、参考文献 七、起草说明 八、著者 - 1 -22九、附录 （一）国际气候带 （二）对半通透性容器的一些考虑 （三）稳定性研究报告的一般内容 - 2 -22一、概述 药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和 微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、 光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品 的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药 的安全性和临床疗效。 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量 研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿 药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床 研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具 体分析的原则。 二、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化 性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试 验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产 条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规 模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。 稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所 要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000 个制剂单位左右。 大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各 - 3 -22项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情 况而定。 （二）包装及放置条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些 放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇 到的环境因素。 原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所 用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果 基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市 包装一致。 稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环 境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此 研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价 的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期， 中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境 因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。 （四）考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可 能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地 反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵 敏反映药品稳定性的指标。 一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个 - 4 -22方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。 （五）显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说， 原料药的“显著变化”应包括： 1 、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶 型、水分等变化超出标准规定。 2 、含量测定超出标准规定。 3 、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。 4 、结晶水发生变化。 一般来说，药物制剂的“显著变化”包括： 1 、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学 检测过程的效价指标。 2 、药品的任何一个降解产物超出标准规定。 3 、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分 离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4 、pH 值超出标准规定； 5 、制剂溶出度或释放度超出标准规定。 （六）分析方法 评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的 要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。 三、稳定性研究的试验方法 根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素 试验、加速试验、长期试验等。 （一）影响因素试验 - 5 -22影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性 的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和 容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试 验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供 依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药 供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采 用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如 试验结果不明确，应加试两个批号的样品。 对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件下的试验数 据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需 要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应 考察临床使用条件下的稳定性。 1.1 高温试验 供试品置密封洁净容器中，在60 ℃条件下放置10 天，于第5 天 和第10 天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化（如制剂含 量下降5%），则在40 ℃下同法进行试验。如60 ℃无显著变化，则不 必进行40 ℃试验。 1.2 高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中，于25 ℃、RH90％±5％条件下放置 10 天，在第5 天和第10 天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上，则应在25 ℃、RH75 ±5％下同法进行试验；若吸 湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根 - 6 -22据不同的湿度要求，选择NaCl 饱和溶液（15.5-60 ℃，RH75％±1％） 或KNO3 饱和溶液（25 ℃，RH92.5％）。 1.3 光照试验 供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照 度4500Lx ±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。 以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要 时可以设计试验，探讨pH 值、氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的 影响。 （二）加速试验 加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中 药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存 过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初 步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。 加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试 验放置温度至少高15 ℃的条件下进行。一般可选择40 ℃±2 ℃、RH75 ％±5％条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0 、1 、2 、3 、6 个 月末取样检测考察指标。如在6 个月内供试品经检测不符合质量标准 要求或发生显著变化，则应在中间条件30 ℃±2 ℃、RH65％±5％同 法进行6 个月试验。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混 悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半 通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC 软袋装注射液、塑料 瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40 ℃±2 ℃、RH20％±5％的 条件下进行。 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾 - 7 -22剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65％±5％ 的条件进行试验。 对温度敏感药物（需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存）的加速试验可在 25 ℃±2 ℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不 进行加速试验。 （三）长期试验 长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药 品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性 特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 取三批样品在25 ℃±2 ℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时 间点在第一年一般为每3 个月末一次，第二年每6 个月末一次，以后 每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6 ℃±2 ℃条件下进行 试验，取样时间同上。 （四）药品上市后的稳定性研究 药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实 际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产 品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行 长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行 的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、 处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研 究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料 进行对比，以评价变更的合理性。 - 8 -22四、稳定性研究结果的评价 药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素 试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析 和结果判断。 （一）贮存条件的确定 新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结 果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定 的贮存条件应按照规范术语描述。 （二）包装材料/容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结 合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装 材料和容器的合理性。 （三）有效期的确定 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的 统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。 由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得 出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有 效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化 很小，表明药品是很稳定的，则可以不做统计分析。 - 9 -22五、名词解释 有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的储存条件下 放置，药品的质量仍符合注册质量标准。 批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量 的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。 上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。 七、起草说明 （一）背景资料 稳定性研究是药品的质量可控性研究的主要内容之一，在药品 的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国 家和地区以及ICH 等国际组织先后颁布了药品的稳定性研究一系列指 导性文件，并动态更新。我国曾于1993 年颁布了相关指导原则，并在 2000 版药典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国药品研究水平不 断发展的要求和加入WTO 后在药品监督管理和技术要求方面与国际接 轨的形势，对药品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。 本指导原则的适用范围为化学药品的原料药及其制剂。本文中涉 及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对药物稳定性 研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情况。注册申请单位可 以在有合理依据的前提下，根据药品的特性设计试验。 由于药品研究的系统性，本指导原则与质量标准建立的规范化构 成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系，在应用中 - 11 -22应互相参照，统一理解。 （二）本指导原则内容设置的考虑 首先阐明稳定性研究的目的和意义，然后从试验设计的角度来分 析研究中需要关注的主要问题，接下来叙述各项试验内容的具体要 求，之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的 有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。 1 、概述部分：介绍稳定性研究的目的和基本研究内容，分析稳 定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述，引导研究者从根 本的研究目的入手，根据药品特性，科学地设计试验。 2 、稳定性研究的设计：围绕着稳定性研究中的几个主要方面， 阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模 的合理要求各方面尚存在不同意见，在重庆会议上反映的主要问题为 执行中的可操作性，讨论中提到分阶段要求的思路，考虑到此问题涉 及面较广，有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国药典一致。 3 、研究的试验内容：对影响因素试验、加速试验和长期试验中 涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性，主要依据 中国药典制定。增加了药品上市后的稳定性研究。 4 、研究结果的评价：围绕研究的目的，如确定包装材料、贮存 条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果 为依据的前提下，对新药和已有国家标准药品的有效期确定，以认知 基础程度不同为基础，进行了适当区分。 5 、关于补充申请：对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资 料的一些内容，提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多， 更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。 6 、关于附录：在附录中，对现阶段稳定性研究中的几个问题进 - 12 -22行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段，且内容较多较新，展开叙述需要 较大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附录的方式加以阐述。 （三）需要说明的有关问题 本文在起草和修订过程中，以我国现有指导原则为基础，对美国 FDA 和欧盟EMEA 以及ICH 的有关指导原则进行了研究。课题研究组 于2003 年10 月在重庆召开会议，与会代表就样品规模等现存的主要 问题进行了讨论，提出了稳定性研究存在阶段性，在注册中也应有相 应体现的观点。经过会商，本文中的有关要求与中国药典保持一致， 维持现有技术要求的一致性和延续性。 对于补充申请的稳定性要求，FDA 的指导原则中有较为详细的阐 述，本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论，但 考虑到我国现阶段的研发水平，暂未订入指导原则。 八、著者 药物稳定性研究技术指导原则课题研究组 九、附录 （一）国际气候带 稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国 际气候带将全球分为I 、II 、III 、IV 四个气候带，具体条件见下表： 计算数据 推算数据 气候带 温度 ① MKT ② 湿度 温度 湿度 I 温带 20.0 20.0 42 21 45 II 地中海气候，亚热带 21.6 22.0 52 25 60 III 干热带 26.4 27.9 35 30 25 IV 湿热带 26.7 27.4 76 30 70 ①记录温度；②平均热力学温度 - 13 -22温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、 西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。 在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的 第四种气候带，即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带，推 荐长期试验采用温度湿度条件为：25 ℃±2 ℃，60%RH ±10%RH，与ICH 所采用的条件基本一致。 （二）对半通透性容器的一些考虑 对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品 除了对其常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行 评价。此类药品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿 度下进行，推荐的试验条件如下： 加速：40 ℃±2 ℃/20%RH ±5% 中等：30 ℃±2 ℃/40%RH ±5% 长期：25 ℃±2 ℃/40%RH ±10% 如果长期试验在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%条件下进行，并且在加速 试验的6 个月中发生了除水分减失以外的显著变化，应进行中等条件 下的附加试验。 对于包装在半通透性容器包装内的药物产品在经过25 ℃/40%RH 条件下平衡放置3 个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是 显著变化。 （三）稳定性研究报告的一般内容 注册申请资料中研究数据的完整、可靠，资料整理的规范、清晰， 对于保证研究质量很有帮助。一般地，稳定性研究部分的申报资料应 包括以下内容： - 14 -221 、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来 源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次 药品的批产量。 2 、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器 的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装 /密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。 3 、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。 4 、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据， 一般应以表格的方式提交。 5 、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。 检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等， 并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间 点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其方差。 6 、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。 ..

一致性评价率先在口服制剂领域开展，作为上游研发领域的规范化举措，对于下游企业营销和市场运作以及行业格局分布会带来哪些影响和变化?巨头企业、原研企业、新产品利好，老企业、老产品利空一向重视研发投入的巨头企业，有些之前就已通过欧盟认证，实现产品外销。对于借助一致性评价的壁垒优势，锁定市场霸主地位更加雄心勃勃，为此投掷的几百万、几千万元花费，对这些巨头企业来说，也更容易消化和实现正向回报。医药政策连年吃紧，各项投入不断上涨，药品销售价格却不断遭遇重挫，也有为数众多的企业为这笔不小的开销一筹莫展，新企业、小企业、老企业首当其冲，销量未绽放的产品和有量无利润的普药产品能否捱得过去，未来还能否见到常用药这些熟悉的老面孔令人担忧。未来药价还能否HOLD住?合资进口产品大多享有质量层次单列、中标价格远远高于国产仿制药的价格优势，在一品两规中明确占有单独的名额，一致性评价的强制性推行将继续扩大其市场优势，在医改变药改的价格冲击中，使得国产药更加处于不利和不平等地位，民族制药业需得到政府暖心呵护和扶持。西药非口服制剂和中药制剂相对利好口服产品销量相对平缓，尚未要求开展一致性评价的西药非口服制剂和无须开展一致性评价的中药制剂长舒一口气，但前者只是缓刑，抓住青春的尾巴好好努努力，仅此而已。但设想一下未来某个时间交叉点，会否出现口服制剂待审评产品销量遇阻，销量集中在少数巨头企业少数拳头产品上，针剂产品和中药制剂疯狂畅销的场景?反之，则可能在非口服制剂进行一致性评价时反向上演。产品洗牌，企业洗牌，重塑重组即使是财大气粗的企业，文号至少几百个，未必都能一一投入。新版GMP淘汰了一大批企业，一致性评价将继续淘汰资金、技术和营销实力弱的企业。而能最终活下来的产品和企业，对于产品变现也将有更高的要求，拥有成熟的营销网络才能大大增强公司的赋值能力。由于一致性评价导致企业批量放弃的产品进入交易市场的机会也将大大增加，投资机会和风险同步增加。以资本和专业化双轨运作才能产生心动的业绩。专业化收购和包装产品，专业化运作也将成就一批新贵。哪些产品值得投入进行一致性评价?为企业带来高额销量和效益回报的产品更容易得到相关投入的倾斜性支持，需要关注的是，需要结合未来产品销量变化，兼顾新产品的上升空间与产品竞争激烈程度或政策变化带来的价格和销量冲击或潜在利好重新审视产品附加值和一致性评价的优先保障性。避免一些热点领域过度申报、集中评价，而后期产品因无序竞争快速贬值的风险发生。过度的热点很多时候会被市场毫不留情地变成残羹冷饭。对于企业并不在意的普药产品，也暗藏金山银山。重要的是知己知彼知市场，避免一窝蜂和评估失当。一致性评价投入方向最终需要营销部门与研发部门密切互动，共同定夺。提高可行性，降低风险。一致性评价从市场和行业管理角度的优化建议1.全行业分剂型集中进行一致性评价，会否人为性改变和打破已有的临床用药习惯，为患者用药带来不安全隐患?后期即使很多企业通过了一致性评价，会否出现由于成本倒挂，药品价格却只能无奈上涨的现实局面?2.因一致性评价国内尚无成熟经验和标准，都在摸着石头过河，前期摸索阶段从时间成本来讲是个未知数，本着扶持企业、减少行业整体性巨额损失的出发点，对优先通过审评的企业在招标质量层次分组中已得到政策体现，由于标期长，审核资料时间同样较长，对于有3家以上通过一致性评价的企业即对其他未通过一致性评价的企业产品关闭招标挂网的大门的红线规则建议进行补充和完善，企业通过一致性评价同样需要一定的时间周期，一些年份招标集中，即使企业全力通过了一致性评价，也将面临无法销售、无法生存的窘境。国家推行一项新的举措，需要首先在保障行业和企业合理化生存的基础上提升和发展，为行业和企业有效减负、扶持引导，不能仅仅考虑巨头企业的权益和优势，而需顾及大多数企业群体，用合理的代价实现产业升级，不能让企业集体闭门歇业。3.而从技术和成本上，前几家率先摸索出来的企业成本最高，难度最大，因都是委托CRO来做，后期复制难度和成本都将下降，各种可操作性也将增大。后续监管成本也将随之增大。仅有一致性评价并非万能之策。4.对于口服西药较为集中且有意义保留进行一致性评价的产品，建议由行业组织牵头共同商议标准，减少企业自行摸索成本，同时也为其他产品积累经验。众多细则细节从企业实施角度进行反向推敲，尽量统一和明确，避免标准不明确不统一，企业走弯路。对于尚未开展一致性评价的非口服类产品，建议提前先由部分企业带头摸索，经验成熟后再进行行业性放大。药效提高了多少，行业投入有多大，也希望政府部门进行综合统计和评估改进。对个体企业来说，数百万、数千万、甚至数亿元的支出并非小数，而全行业的投入则是天文数字。与此联动的则是国家医保支出和药品研发成本与药品价格的全面上升。5.而对于万物之源，原料的一致性评价是否应优先于制剂进行，如何确保原研参比制剂的正常获得，确保其质量和含量不会超常，为国产产品一致性评价设置障碍应由主管部门牵头为行业和企业扫清路障，普及技术和经验，交流互助，共同确保一致性评价的顺利开展。此外，如何有效提高CRO和检定所的技术实施保障和有效通过率，避免因品种多、人员少、承接容量有限造成费用相互攀比水涨船高，以及初期摸索周期长、费用大、结果不确定且不确保的种种困局，从而有效降低企业支出，扶持民族产业。而一致性评价的最终结果恐怕会带来国家药典的重新修订，3年时间从全行业技术摸索到国家标准全面重新修订是否过于仓促?6.一些未列入一致性评价的产品成为世外桃源，客观上形成了只对部分产品高投入、严要求的现实分化格局。对于已获海外认证的企业使用同一生产线生产的内销产品即可获得一致性评价豁免也值得推敲，同一生产线如果内外销实际执行标准并不统一，产品含量和药效也会有所出入，靠申报资料比对和现场检查能否彻底规避?而对于全行业倒挂经营的一些短缺药、低价药、常用药，企业完全是从摊销生产线成本角度公益化生产，是否有必要一刀切，企业有无能力负担一致性评价的不菲成本同样值得思量。这样只会加剧低价产品批量消亡，替代性成本大大上升，药价飞涨。7.一致性评价不仅事关企业和产品的生存和命运，更肩负着民族药的信心、信誉和未来。不仅仅牵动着研发领域同胞的心，更决定着未来的市场格局和营销同胞的饭碗。希望国产企业同胞不争馒头争口气，走出人们质疑的目光，为国产药品贴上“信得过”的质量标签，不再盲目崇洋媚外，把患者的信任和支持依旧留下来。而对于因无力负担一致性评价费用而倒下的产品和企业，和低价招标导致企业产品纷纷出局一样，对于由此产生的营销渠道的坏账和损失，对于企业员工和经销商的合法权益，政府应予以高度关注和有效扶持与保障，维护社会稳定，帮助企业和市场渡过难关，保持行业诚信、守法经营，良性运转。有实施方向和可行细则、有鼓励政策、也有保障措施，三位一体的政策设计才是完善的。

《药物安全性评价》是2006年化学工业出版社出版的图书，作者是《药物安全性评价》一书的中心思想是全方位的全方位地提供一本实用指南。本书适用用于从事药物和保健品安全性评价的工作者、药品生产厂和所有希望了解药物安全性评价工作的读者。药物安全性评价是新药研发的必需组成部分，这本实用指南就是为安全性评价提供一个方向，每一章节阐述了评价毒物的特殊方法，包括出现的问题和解决的办法。同时对特殊领域（致癌性、生死毒性等）的评价也进行了科学的分析，以期提供解决新问题的思路和原则。《药物安全性评价》特别适合于制药工业和生物技术产业。希望本书能对化学药物研发工作者面对每天遇到的安全性评价方面的困难提供一条科学有效的解决途径。。

药品一致性研究，就是仿制药必须和原研药“管理一致性、中间过程一致性、质量标准一致性等全过程一致”的高标准要求。<br /><br />来源：《国家药品安全“十二五”规划》（下称“《规划》”）明确要求的未通过药品质量一致性评价的仿制药将不予再注册和注销其药品批准证明文件。<br />背景：仿制药和原研药、名牌药和小厂药、国产药和进口药，一样的药品，杂质的含量可能不一样，生物利用度不一样，副作用有差别，临床上的安全性和有效性自然就不同。所以必须进行药物一致性研究，才能提高药品的安全性和有效性，保障人民用药安全、有效。<br />国内外形势：对药品质量的研究和提高，一直以来都备受各国著名医药企业高度重视，仿制药的质量怎么才能达到原研药的标准，一直以来都是药品生产企业进行药品研究的一个重要方面，也是药品生产企业生存竞争的关键。<br />企业思路：一个企业，产品质量是企业的生命线，药品生产企业更是要把药品质量放在首位，否则就会在“药物一致性研究”的大潮下，被淘汰。具体的说，一个药品生产企业，生产的仿制药，如果杂质含量高于原研药，生物利用度达不到原研药的标准 等，那就拿不到药品批准文号。那这个药厂还如何生存。<br /><br />话说这么多，其实仿制药能否真正达到原研药的标准，小厂药能否达到与名牌企业药品一样的标准，国产药品能否达到与进口药品一样的标准，达不到标准的，这么多年了，每年还不是照样发批准文号吗。<br />药品标准中，有些检验项目，比如说杂质含量本来就是限度检查，规定“不得高于多少”是最高限度，一般都能通过。再比如，中成药更是差别极大，中成药的含量测定，很多都是规定最低含量标准，含xxx不得少于x% ，曾经做过对比试验，同样的药品中含熊果酸（山茱萸）的量能相差2—3倍，而含量最少的也达到了标准规定的含量。药品标准的制定本来就有问题，所以不从根本上（药品标准）解决问题，谈不上药品一致性研究。因为符合药品标准的仿制药，国家药监局还不是照样要发批准文号。

上世纪八十年代，日本制药行业出现了与目前我国极为相似的情况：制药企业众多，批准上市的大量仿制药质量参差不齐，同一产品皆有多家企业生产，部分产品临床疗效与原研药相差甚远；民众不相信仿制药，不愿购买和服用仿制药，而随着国民老龄化的不断加深政府医药费用负担日渐沉重。为解决这一突出性矛盾，日本药政监管部门针对口服固体制剂，引入了“溶出曲线评价理念”，颁布了一系列有关溶出度应用指导原则；并从1998年始实施《药品品质再评价工程》，制订《日本橙皮书》。该书将每一固体制剂产品“特征四条溶出曲线”录入其中，并收载入关键性参数：溶解度、pKa值、溶液稳定性、质量标准、测定方法等。同时，在仿制药申报时，加强了对体外溶出度研究和比对要求。之所以如此重视体外溶出度研究，都是因为面对如此众多已上市产品，如果再进行生物等效性试验，势必将耗费一笔难以估算的费用（生物等效性试验在日本约为200~300万元人民币/次）；该费用国家和企业皆无法承受与认可，由此必须找到一种廉价，但又不失科学、客观的体外评价方法。溶出度试验作为评价固体制剂内在品质的灵魂，随着人们对该项技术的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化。该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且已经成为证明药物体内释放特性的一种简单而不失严谨的实验室检测方法，尤其是“多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”更是成为剖析和肢解原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段，是固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种映射与载体。长时间、多品种的研究表明：体外多条溶出曲线的相似可极大昭示出彼此生物利用度的相同；反之，则可证明彼此内在品质的差异，从而演绎出彼此临床疗效上的差异。因此，该手段可在评价不同来源同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。日本药监管理部门在充分意识到上述体外溶出曲线重要性后，将其用于固体制剂的再评价工程，制订了800多个难溶性药物清单，截止2010年初，共完成了580个品种。此举极大提高了该国仿制药质量，一些体外溶出曲线达不到要求的品种文号陆续被撤销，并极大地消除了专业人士和民众对仿制药的偏见，提升了该国仿制药的整体水平，最终使广大民众服用上价廉物美、有效安全的仿制药。纵观我国制药行业的现状，与日本三十年前极为类同：由于历史发展、技术审评、法规漏洞、人为失控等诸多原因，导致目前具有了18.65万个仿制药批准文号，几乎每一品种皆有十几家，数十家，甚至上百家生产。这便是造成行业内众多“乱相”的根源。而如此众多药品，在临床上与原研药相比，却差强人意，有些甚至是安全却无效的。我们大胆建议：国家不妨拿出一亿元资金，对目前市场上200个主流品种，各选5家国内企业产品，重新进行生物等效性试验（10万元/个），结果就会令我们对现今的仿制药质量有一个清醒客观、科学的认知。为此，我国是否可以借鉴日本的做法，对巨量批准文号进行一次技术上的再注册和再梳理，秉承他山之石可以攻玉的学习理念，推动我国仿制药研发与品质提升。同时，通过设定高标准、严要求的技术门槛，使我国仿制药皆能具有与原研药相同内在品质，从而具有以色列、印度等药品后发国家的水准。

药物相互作用。药品评价风险的指标不包括药物相互作用，评价药物安全性的指标主要有药物上市前的安全信息及上市后不良事件与不良反应发生情况两方面。

想了解药物的评审过程比较容易，想知道都有谁、提出过啥意见这个就很难了，因为不是规定程序，无法了解。新药的评审程序是：研发出来的新药（不包括中药，中药是另一套不为外人所知的程序），先到药监局备注，之后做实验室实验（包括体外细胞实验和动物实验，剔除有毒物质或毒理研究），合格了将各种数据提交给药监局，再申请做大样本随机双盲对照临床试验。药监局根据实验室实验数据决定批准进行临床试验申请。这个临床试验共分三期，第三期临床试验做完后将各种试验数据交给药监局审定，药监局会邀请相关专家进行评议，评议内容为试验设计是否严格合理、试验中没有造假和瑕疵，各种数据真实可信，各项数据符合临床应用和进入市场标准（数据大致包括最大安全剂量、治愈率、副作用、不良反应、血液半衰期、代谢途径及代谢时间等）。专家认可后签字，药监局才批准新药给新药文号。这个新药就可以进入临床应用和进入市场。在进入临床后，实际还有第四期试验，就是在使用过程中跟踪、记录各种数据，如果发现新的副作用不良反应、过敏等，依据程度采取停止使用召回或可以继续使用但新的数据要写进药物说明书中。

对药品监管成绩肯定的评价应该这样写首先你们的工作非常的认真只能做到一丝不苟你们监管的药品没有出现一例错误，所以说你们的表现非常的优秀，所以药品监管成绩的肯定可以这样评价

循证药物评价的定义如下。1、运用循证医学研究方法和理念，集成临床流行病学、药物流行病学、生物统计学、药物经济学、临床药理学等学科方法。2、对药品安全性、疗效和经济性进行综合评价。

药品进行审评的重要内容如下：1、药物质量评估。药品质量是确保治疗效果和安全性的基础，是审评的核心内容之一。通过检测药品的生产工艺、物理化学性质、微生物等级和其它相关信息，来评估药品的质量，从而判断其是否符合标准。2、安全性评估。药品的安全问题是大家最关心的，因此审评工作必须充分考虑药品是否对人体产生不良反应或副作用等问题。需要考虑每个患者的安全性指标和可能的患者风险。3、有效性评估。除了关注药品的质量外，也应该评估其是否真正有效，才能将药品纳入医疗市场使用。主要通过临床试验数据来验证其安全性和效果。4、经济性评估。在审评药品时也必须考虑到经济价格，主要是比较药物与其它成熟治疗方案的经济性和疗效保持成本等等。5、专家审核。临床药物有可能存在多种复杂的情况，需要聘请相关领域的专家来对药物进行评审。其中包括对药物生产工艺、质量标准、严重不良反应等问题的专业评价。扩展资料：药品标准中的性状项记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等，在一定程度上反映药品的质量特性。性状不符合规定可能与投料质量及工艺、储运环境等因素有关，往往直接影响药品质量。药品标准中的鉴别项系根据反映该药品某些物理、化学或生物学等特性所进行的药物鉴别试验，不完全代表对该药品化学结构的确证。鉴别项下根据不同药品的特性包括经验鉴别、显微鉴别和理化鉴别。显微鉴别中横切面、表面观及粉末鉴别，均指经过一定方法制备后在显微镜下观察的特征。理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。鉴别项目的在于鉴定和研究药品的真实性、安全性和有效性。

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平

负责药品上市后评价的技术机构是国家药品监督管理局药品评价中心。国家食品药品监督管理局药品评价中心，是国家食品药品监督管理总局的直属事业单位。经中央机构编制委员会办公室批准，2006年6月起国家食品药品监督管理局药品评价中心加挂“国家药品不良反应监测中心”牌子，在开展国内外药品、医疗器械不良反应（事件）监测工作时，以“国家药品不良反应监测中心”的名义实施。

药物经济学评价方法有如下：成本最小化分析法（CMA）、成本效果分析法（CEA）、成本效用分析法（CUA）和成本效益分析法（CBA）。补充资料：药物经济学是：一门应用现代经济学的研究手段，结合流行病学、决策学、统计学等多学科研究成果，全方位地分析不同药物治疗方案、药物治疗方案与其他方案（如手术治疗）以及不同医疗或社会服务项目（如社会养老与家庭照顾等）的成本、效益或效果及效用，评价其经济学价值的差别的学科。1.对于不同卫生服务方案进行经济性评价。这里的经济性不只是指表面上所消耗的费用，也包括一些不可见的成本，比如时间。2.预算新产品或新技术纳入医保目录对于医保资金池的影响。如果医保所承担费用越高，会形成入不敷出，造成医保的负担。医保是一个公共资源，只有处于合理的使用状态，社会才能够最大程度共享。3.估算疾病给社会带来经济负担。一个家庭一个人患病也可能影响一家人的工作，生活质量。4.分析药品的需求，供给，价格以及政策之间的互相影响。采用经济学的知识，分析各个要素之间的关系，使得各方之间达到平衡状态。

国家药品评价中心主要是负责药品不良反应，医疗器械不良事件的监测与评价。药品审评中心是对企业注册申请的药品进行技术审评。

【答案】：A、B、C、D药品上市后的安全性信息可来自于上市后大范围用药的研究，包括特殊人群(孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年及肝、肾功能损害患者等)用药、药物相互作用、药物过量及人种间安全性差异等。E属于药品上市前的安全性评价内容。

这种评价算科研。药品临床综合评价科研成果可作为药师职称晋升依据，初步突破了开展药品临床综合评价工作的瓶颈。药品综合评价是促进药品回归临床价值的基础性工作之一，是巩固完善基本药物制度的重要措施。

看不同的国家和厂家，有的国家强制性要求仿制药一致性评价，有的国家刚开始，要求不严，有的厂家刚试水，原则性上仅次于原厂。仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补

药物应用评价的最终目的是获得最佳的患者结局。药物应用评价的主要目的是评价药物治疗效果，促进药物治疗的优化，防止发生与药物相关的问题、改善病人的安全性，最大限度地降低药物治疗的费用，从而使药物应用达到高效、安全、经济这一合理用药标准。

安全性指标：药品的“三致”、毒性、不良反应和副作用、药物相互作用和配伍、使用禁忌等指标。

中药采购对药品配送企业的评价可以从产品质量，服务质量，行业信誉等来叙写。1、产品质量：药品配送企业所提供的中药是否符合国家标准，是否通过了相关认证和检测，是否有完善的质量管理体系等等。如果药品质量过硬，可以给予好评。2、服务质量：药品配送企业是否能够提供及时、准确的配送服务，是否能够满足客户的特殊需求，是否有良好的售后服务等等。如果服务质量好，可以给予好评。3、行业信誉：药品配送企业是否有良好的行业声誉，是否遵守法律法规，是否有不良记录等等。如果行业信誉好，可以给予好评。

2019执业药师药学综合知识试题：药品的临床评价方法与应用 　　最佳选择题 　　上市前药物临床评价阶段的临床试验可分为 　　A.1期 　　B.3期 　　C.5期 　　D.2期 　　E.4期 　　『正确答案』B 　　Ⅱ期临床试验需要多中心试验，即进行试验的医院的数目必须是 　　A.在1个及1个以上 　　B.在2个及2个以上 　　C.在5个及5个以上 　　D.在4个及4个以上 　　E.在3个及3个以上 　　『正确答案』E 　　为总体医疗费用的控制和医疗资源优化配置提供基本信息的是 　　A.最大效果分析 　　B.成本-效果分析 　　C.成本-效益分析 　　D.成本效用分析 　　E.最小成本分析 　　『正确答案』E 　　『答案解析』最小成本分析可以为总体医疗费用的控制和医疗资源优化配置提供基本信息。 　　配伍选择题 　　A.Ⅰ期临床试验 　　B.Ⅱ期临床试验 　　C.Ⅴ期临床试验 　　D.Ⅳ期临床试验 　　E.Ⅲ期临床试验 　　1.初步的临床药理学及人体安全性评价是 　　『正确答案』A 　　2.对目标适应证患者(多中心试验)治疗作用的初步评价的是 　　『正确答案』B 　　3.验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性指的是 　　『正确答案』E 　　4.考察药品在广泛使用条件下的疗效和不良反应的是 　　『正确答案』D 　　A.≥300例 　　B.常见病≥2000例 　　C.主要病种≥300例 　　D.20～30例 　　E.多发病≥300例，其中主要病种≥100例1.Ⅳ期临床试验样本数为 　　『正确答案』B 　　2.Ⅰ期临床试验样本数为 　　『正确答案』D 　　3.Ⅱ期临床试验样本数为 　　『正确答案』E 　　(四期临床试验的局限性) 　　A.管理漏洞 　　B.考察不全面 　　C.试验对象有局限 　　D.观察时间短 　　E.病例数目少 　　1.不能发现“长时间应用才能发生或停药后迟发”的药品不良反应是因为 　　『正确答案』D 　　2.排除老人、孕妇、婴幼儿和未成年人以及肝、肾功能不全等特殊人群指的是 　　『正确答案』C 　　3.临床试验观测的指标限于实验设计内容，易忽视其他临床指标是由于 　　『正确答案』B 　　4.Ⅱ期临床试验中“低于1%发生频率”的不良反应很难发现的原因是 　　『正确答案』E 　　A.一级证据 　　B.三级证据 　　C.二级证据 　　D.四级证据 　　E.五级证据 　　1.随机对照临床试验结果属 　　『正确答案』A 　　2.病例系列研究试验结果属 　　『正确答案』D 　　(循证医学的意义) 　　A.有助个体化给药 　　B.有利诊断特殊疾患 　　C.做为行政决策的依据 　　D.改变降脂治疗观念 　　E.证明一些常规治疗方法是盲目的 　　1.“美国心脏病学院与美国心脏协会2014年颁布成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南，强调他汀类药物在降低急性冠脉综合征风险方面的获益”说明 　　『正确答案』D 　　2.“自从一权威文献报道(Cochrane系统评述)发表，证明盲目使用白蛋白可导致死亡病例之后，英国临床医师开始改变滥用白蛋白的行为”说明 　　『正确答案』E 　　3.“制定疾病的防治指南、国家基本药物目录、非处方药目录、医疗保险目录等以及药品淘汰时都参考循证医学的研究结果”说明 　　『正确答案』C 　　多项选择题 　　属于治疗药物评价的事项的有 　　A.治疗药物的安全性评价 　　B.治疗药物的有效性评价 　　C.治疗药物的规范性评价 　　D.治疗药物的经济性评价 　　E.药品的质量评价 　　『正确答案』ABDE 　　『答案解析』治疗药物评价 　　一、治疗药物的有效性评价 　　二、治疗药物的安全性评价 　　三、治疗药物的药物经济学评价 　　四、治疗药物品种的质量评价 　　药品标准的类别主要包括 　　A.通用标准 　　B.企业标准 　　C.法定标准 　　D.研究用标准 　　E.企业内控标准 　　『正确答案』BCD 　　药典是法定标准! 　　『答案解析』治疗药物品种的质量评价 　　控制药品质量的标准包括： 　　1.法定标准 　　2.企业标准 　　3.研究用标准 　　作为药品的标准，属于药典特性的是 　　A.具有普遍适用性 　　B.药典是法定标准 　　C.作为药品基本标准、亦为最后裁决标准 　　D.药典是动态发展的，不是最高技术标准 　　E.是在安全、有效前提下可正常生产、使用药品的质量标准 　　『正确答案』ABCDE 　　『答案解析』药典是法定标准!其特点有： 　　每隔几年修订或增补，是动态发展的; 　　是基本标准!即：最后裁决标准! 　　——是在安全、有效前提下可正常生产、使用药品的质量标准，具有普遍适用性; 　　不是最高技术标准; 　　所用的检测方法不一定是当时最先进的手段，而要受国家经济状况、科技实力和相关人员素质等因素制约; 　　不同国家和地区的药典标准不完全一样，收载的项目、检测方法及判定范围均有一定差异。 　　以循证医学进行药品再评价的机理是 　　A.大样本、多中心、随机对照的临床试验是最可靠的依据 　　B.强调采用现有的、最科学的研究依据 　　C.核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据 　　D.重视个人临床经验 　　E.有效性和安全性的评价依据是随机对照试验和荟萃分析 　　『正确答案』ABCDE 　　『答案解析』 　　循证医学核心： 是在医疗决策中，将临床证据、个人经验与患者的实际状况和意愿 三者相结合。 　　——循证医学三要素。 　　证据来源： 　　大样本的随机对照临床试验(RCT) 　　系统性评价(systematic review) 　　荟萃分析(meta分析) 　　下列属于上市后药品临床再评价阶段特点的是 　　A.对象是“新药”、“老药” 　　B.实用性和对比性 　　C.公正性和科学性 　　D.遵循循证医学的方法 　　E.先进性和长期性 　　『正确答案』ABCD 　　『答案解析』药品上市后再评价主要遵循循证医学的方法，故具有如下特点： 　　①实用性和对比性： 　　轻理论、重实用; 　　对药品进行横向对比，了解药品的治疗学地位; 　　药师要随时留意有关药品在使用中的各种信息。 　　②公正性和科学性： 　　评价结论不能受行政领导、制药公司和医药代表等各方面的干预和干扰; 　　强调采用循证医学的手段进行评价，不能单凭经验。

与合理用药相关的循证药学评价方法主要体现在药物安全性评价、有效性评价、经济学评价。一、药物安全性评价：又称非临床药物安全性评价，是指通过实验室研究和动物体外系统对治疗药物的安全性，进行评估，是新药品进入最终临床试验和最终的批准前的必要程序和重要步骤。药物安全性必须先起草方案和协议。二、药物有效性评价：药物的有效性评价包括动物实验中的药效学研究和人体临床试验中的有效性研究，主要遵循循证医学的方法，然后评价结果汇总到卫生技术药效评价的有效性评价部分，作为制定药品政策、医疗保险政策、采购新 药、药物选择、药品研发和上市的依据。三、药物经济学评价：药物经济学评价是应用现代经济学的研究手段，结合流行病学决策学、生物统计学等多学科研究方法，全方位地分析、识别、测量和比较不同药物、治疗方案以及不同卫生服务项目的成本、效益或效果及效用，评价其经济学价值差别的一种方法。药学评价环节：1、预评价阶段：根据药品的基本信息、临床需要和现有研究数据等，制定评价计划和评价标准，明确评价目标和方法。2、研究设计阶段：确定评价的研究设计和方法，包括选择研究对象、.研究群体和研究方案等。3、伦理审查和批准：提交研究方案和相关材料给医院伦理委员会进行伦理审查，获得伦理审批批准。4、研究实施阶段：按照研究方案的要求进行数据采集、数据分析和结果报告等工作。5、评价结果的发布和应用：将评价结果进行总结和发布，提供给相关部门和科研人员进行参考和应用。6、结果监测和管理：对评价结果进行监测和管理，包括监测药品的安全性和有效性，以及对评价方法和流程进行改进和提升。

【答案】：D负责医疗器械标准管理工作的机构是中国食品药品检定研究院；开展药品、医疗器械的安全性再评价工作的机构是国家药品监督管理部门药品评价中心；受理违法行为投诉举报的是国家药品监督管理部门行政事项受理服务和投诉举报中心；组织编制与修订《中国药典》及其增补本的机构是国家药典委员会。

药物安全性评价主要包括：第一，药物基本概况的评价：包括药物的成分、剂型、规格、生产厂家、上市时间。第二，药物上市前的安全性评价，包括药物的毒理学评价、禁忌症、注意事项、特殊人群用药、药物相互作用。第三，上市后的安全性评价，主要是对上市后出现的不良反应和不良事件进行评价，评估这个药品是否对大众是安全的。第四，用药差错及事故上的分析评价，分析其发生的原因和寻找预防的方法，避免再次发生同样的差错和事故。最后，药物安全性评价中，也会把被评价的药物与同类药品做一个安全性的比较，比较同类药品的安全性差异，必要时国家相关部门也会采取对应的措施：比如撤市，警告或修改说明书。国家食品药品监督管理局药品评价中心，是国家食品药品监督管理总局的直属事业单位国家食品药品监督管理的任务？（一）调整的技术工作及其相关业务组织工作。（二）承担非处方药目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。（三）承担药品再评价和淘汰药品的技术工作及其相关业务组织工作。（四）承担全国药品不良反应监测的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导。（五）承担全国医疗器械上市后不良事件监测和再评价的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市医疗器械不良事件监测机构进行技术指导。（六）承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项。综上所述必要时国家相关部门也会采取对应的措施，国家对药品安全非常重视，使得我们百姓安全有所保障相关法律：“《中华人民共和国药品管理法》是为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康而制定的法律

药物安全性评价主要包括：第一，药物基本概况的评价：包括药物的成分、剂型、规格、生产厂家、上市时间。第二，药物上市前的安全性评价，包括药物的毒理学评价、禁忌症、注意事项、特殊人群用药、药物相互作用。第三，上市后的安全性评价，主要是对上市后出现的不良反应和不良事件进行评价，评估这个药品是否对大众是安全的。第四，用药差错及事故上的分析评价，分析其发生的原因和寻找预防的方法，避免再次发生同样的差错和事故。最后，药物安全性评价中，也会把被评价的药物与同类药品做一个安全性的比较，比较同类药品的安全性差异，必要时国家相关部门也会采取对应的措施：比如撤市，警告或修改说明书。国家食品药品监督管理局药品评价中心，是国家食品药品监督管理总局的直属事业单位国家食品药品监督管理的任务？（一）调整的技术工作及其相关业务组织工作。（二）承担非处方药目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。（三）承担药品再评价和淘汰药品的技术工作及其相关业务组织工作。（四）承担全国药品不良反应监测的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导。（五）承担全国医疗器械上市后不良事件监测和再评价的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市医疗器械不良事件监测机构进行技术指导。（六）承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项。综上所述必要时国家相关部门也会采取对应的措施，国家对药品安全非常重视，使得我们百姓安全有所保障相关法律：“《中华人民共和国药品管理法》是为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康而制定的法律

国家食品药品监督管理局药品评价中心主要职责为：①承担国家基本药物目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。②承担非处方药目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。③承担药品再评价和淘汰药品的技术工作及其相关业务组织工作。医学教育网搜|集整理④承担全国药品不良反应监测的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导。⑤承担全国医疗器械上市后不良事件监测和再评价的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市医疗器械不良事件监测机构进行技术指导。⑤承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项。负责中心文电处理、档案管理、后勤综合等工作；负责财务、人事、外事、党务、工会、纪检监察等工作。负责中心业务工作的综合协调和组织管理；组织起草与中心业务工作有关的技术标准和规范；组织开展药品不良反应、医疗器械不良事件的监测方法研究以及警示信息发布的技术工作；组织开展药品不良反应、医疗器械不良事件监测与评价的宣传、对外交流工作；承担《中国药物警戒》的编辑、出版工作；负责中心的信访工作；对省、自治区、直辖市药品不良反应和医疗器械不良事件监测与评价机构进行技术指导。基本药物监测与评价处的任务？开展国家基本药物目录品种不良反应监测技术工作，承担国家基本药物目录品种不良反应报告的收集、评价、反馈和上报工作；依据监测中发现的风险信号对国家基本药物目录品种进行上市后风险效益的再评价；参与拟订、调整国家基本药物目录的相关技术工作；开展拟订、调整处方药与非处方药目录的技术工作及其相关业务组织工作。中药监测与评价处开展中药不良反应监测技术工作，承担中药不良反应报告的收集、评价、反馈和上报工作；依据监测中发现的风险信号对中药进行上市后风险效益的再评价。综上所述国家食品药品监督管理局药品评价中心责任巨大，药品安全异常关键，国家大力督查也是为百姓安全有所保障相关法律：“《中华人民共和国药品管理法》是为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康而制定的法律

国家食品药品监督管理局药品评价中心主要职责为：①承担国家基本药物目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。②承担非处方药目录制定、调整的技术工作及其相关业务组织工作。③承担药品再评价和淘汰药品的技术工作及其相关业务组织工作。医学教育网搜|集整理④承担全国药品不良反应监测的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导。⑤承担全国医疗器械上市后不良事件监测和再评价的技术工作及其相关业务组织工作，对省、自治区、直辖市医疗器械不良事件监测机构进行技术指导。⑤承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项。负责中心文电处理、档案管理、后勤综合等工作；负责财务、人事、外事、党务、工会、纪检监察等工作。负责中心业务工作的综合协调和组织管理；组织起草与中心业务工作有关的技术标准和规范；组织开展药品不良反应、医疗器械不良事件的监测方法研究以及警示信息发布的技术工作；组织开展药品不良反应、医疗器械不良事件监测与评价的宣传、对外交流工作；承担《中国药物警戒》的编辑、出版工作；负责中心的信访工作；对省、自治区、直辖市药品不良反应和医疗器械不良事件监测与评价机构进行技术指导。基本药物监测与评价处的任务？开展国家基本药物目录品种不良反应监测技术工作，承担国家基本药物目录品种不良反应报告的收集、评价、反馈和上报工作；依据监测中发现的风险信号对国家基本药物目录品种进行上市后风险效益的再评价；参与拟订、调整国家基本药物目录的相关技术工作；开展拟订、调整处方药与非处方药目录的技术工作及其相关业务组织工作。中药监测与评价处开展中药不良反应监测技术工作，承担中药不良反应报告的收集、评价、反馈和上报工作；依据监测中发现的风险信号对中药进行上市后风险效益的再评价。综上所述国家食品药品监督管理局药品评价中心责任巨大，药品安全异常关键，国家大力督查也是为百姓安全有所保障相关法律：“《中华人民共和国药品管理法》是为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康而制定的法律

化学药物稳定性研究技术指导原则 【H 】G P H 6 -1 指导原则编号： 化学药物稳定性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○四年三月十九日22目 录 一、概述 二、稳定性研究设计的考虑要素 （一）样品的批次和规模 （二）包装及放置条件 （三）考察时间点 （四）考察项目 （五）显著变化 （六）分析方法 三、稳定性研究的试验方法 （一）影响因素试验 1.1 高温试验 1.2 高湿试验 1.3 光照试验 （二）加速试验 （三）长期试验 （四）药品上市后的稳定性研究 四、稳定性研究结果的评价 （一）贮存条件的确定 （二）包装材料/容器的确定 （三）有效期的确定 五、名词解释 六、参考文献 七、起草说明 八、著者 - 1 -22九、附录 （一）国际气候带 （二）对半通透性容器的一些考虑 （三）稳定性研究报告的一般内容 - 2 -22一、概述 药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和 微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、 光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品 的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药 的安全性和临床疗效。 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量 研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿 药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床 研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具 体分析的原则。 二、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化 性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试 验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产 条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规 模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。 稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所 要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000 个制剂单位左右。 大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各 - 3 -22项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情 况而定。 （二）包装及放置条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些 放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇 到的环境因素。 原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所 用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果 基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市 包装一致。 稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环 境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此 研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价 的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期， 中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境 因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。 （四）考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可 能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地 反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵 敏反映药品稳定性的指标。 一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个 - 4 -22方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。 （五）显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说， 原料药的“显著变化”应包括： 1 、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶 型、水分等变化超出标准规定。 2 、含量测定超出标准规定。 3 、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。 4 、结晶水发生变化。 一般来说，药物制剂的“显著变化”包括： 1 、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学 检测过程的效价指标。 2 、药品的任何一个降解产物超出标准规定。 3 、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分 离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4 、pH 值超出标准规定； 5 、制剂溶出度或释放度超出标准规定。 （六）分析方法 评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的 要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。 三、稳定性研究的试验方法 根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素 试验、加速试验、长期试验等。 （一）影响因素试验 - 5 -22影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性 的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和 容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试 验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供 依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药 供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采 用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如 试验结果不明确，应加试两个批号的样品。 对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件下的试验数 据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需 要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应 考察临床使用条件下的稳定性。 1.1 高温试验 供试品置密封洁净容器中，在60 ℃条件下放置10 天，于第5 天 和第10 天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化（如制剂含 量下降5%），则在40 ℃下同法进行试验。如60 ℃无显著变化，则不 必进行40 ℃试验。 1.2 高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中，于25 ℃、RH90％±5％条件下放置 10 天，在第5 天和第10 天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上，则应在25 ℃、RH75 ±5％下同法进行试验；若吸 湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根 - 6 -22据不同的湿度要求，选择NaCl 饱和溶液（15.5-60 ℃，RH75％±1％） 或KNO3 饱和溶液（25 ℃，RH92.5％）。 1.3 光照试验 供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照 度4500Lx ±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。 以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要 时可以设计试验，探讨pH 值、氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的 影响。 （二）加速试验 加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中 药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存 过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初 步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。 加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试 验放置温度至少高15 ℃的条件下进行。一般可选择40 ℃±2 ℃、RH75 ％±5％条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0 、1 、2 、3 、6 个 月末取样检测考察指标。如在6 个月内供试品经检测不符合质量标准 要求或发生显著变化，则应在中间条件30 ℃±2 ℃、RH65％±5％同 法进行6 个月试验。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混 悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半 通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC 软袋装注射液、塑料 瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40 ℃±2 ℃、RH20％±5％的 条件下进行。 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾 - 7 -22剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65％±5％ 的条件进行试验。 对温度敏感药物（需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存）的加速试验可在 25 ℃±2 ℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不 进行加速试验。 （三）长期试验 长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药 品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性 特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 取三批样品在25 ℃±2 ℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时 间点在第一年一般为每3 个月末一次，第二年每6 个月末一次，以后 每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6 ℃±2 ℃条件下进行 试验，取样时间同上。 （四）药品上市后的稳定性研究 药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实 际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产 品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行 长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行 的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、 处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研 究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料 进行对比，以评价变更的合理性。 - 8 -22四、稳定性研究结果的评价 药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素 试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析 和结果判断。 （一）贮存条件的确定 新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结 果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定 的贮存条件应按照规范术语描述。 （二）包装材料/容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结 合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装 材料和容器的合理性。 （三）有效期的确定 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的 统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。 由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得 出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有 效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化 很小，表明药品是很稳定的，则可以不做统计分析。 - 9 -22五、名词解释 有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的储存条件下 放置，药品的质量仍符合注册质量标准。 批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量 的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。 上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。 七、起草说明 （一）背景资料 稳定性研究是药品的质量可控性研究的主要内容之一，在药品 的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国 家和地区以及ICH 等国际组织先后颁布了药品的稳定性研究一系列指 导性文件，并动态更新。我国曾于1993 年颁布了相关指导原则，并在 2000 版药典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国药品研究水平不 断发展的要求和加入WTO 后在药品监督管理和技术要求方面与国际接 轨的形势，对药品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。 本指导原则的适用范围为化学药品的原料药及其制剂。本文中涉 及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对药物稳定性 研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情况。注册申请单位可 以在有合理依据的前提下，根据药品的特性设计试验。 由于药品研究的系统性，本指导原则与质量标准建立的规范化构 成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系，在应用中 - 11 -22应互相参照，统一理解。 （二）本指导原则内容设置的考虑 首先阐明稳定性研究的目的和意义，然后从试验设计的角度来分 析研究中需要关注的主要问题，接下来叙述各项试验内容的具体要 求，之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的 有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。 1 、概述部分：介绍稳定性研究的目的和基本研究内容，分析稳 定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述，引导研究者从根 本的研究目的入手，根据药品特性，科学地设计试验。 2 、稳定性研究的设计：围绕着稳定性研究中的几个主要方面， 阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模 的合理要求各方面尚存在不同意见，在重庆会议上反映的主要问题为 执行中的可操作性，讨论中提到分阶段要求的思路，考虑到此问题涉 及面较广，有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国药典一致。 3 、研究的试验内容：对影响因素试验、加速试验和长期试验中 涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性，主要依据 中国药典制定。增加了药品上市后的稳定性研究。 4 、研究结果的评价：围绕研究的目的，如确定包装材料、贮存 条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果 为依据的前提下，对新药和已有国家标准药品的有效期确定，以认知 基础程度不同为基础，进行了适当区分。 5 、关于补充申请：对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资 料的一些内容，提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多， 更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。 6 、关于附录：在附录中，对现阶段稳定性研究中的几个问题进 - 12 -22行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段，且内容较多较新，展开叙述需要 较大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附录的方式加以阐述。 （三）需要说明的有关问题 本文在起草和修订过程中，以我国现有指导原则为基础，对美国 FDA 和欧盟EMEA 以及ICH 的有关指导原则进行了研究。课题研究组 于2003 年10 月在重庆召开会议，与会代表就样品规模等现存的主要 问题进行了讨论，提出了稳定性研究存在阶段性，在注册中也应有相 应体现的观点。经过会商，本文中的有关要求与中国药典保持一致， 维持现有技术要求的一致性和延续性。 对于补充申请的稳定性要求，FDA 的指导原则中有较为详细的阐 述，本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论，但 考虑到我国现阶段的研发水平，暂未订入指导原则。 八、著者 药物稳定性研究技术指导原则课题研究组 九、附录 （一）国际气候带 稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国 际气候带将全球分为I 、II 、III 、IV 四个气候带，具体条件见下表： 计算数据 推算数据 气候带 温度 ① MKT ② 湿度 温度 湿度 I 温带 20.0 20.0 42 21 45 II 地中海气候，亚热带 21.6 22.0 52 25 60 III 干热带 26.4 27.9 35 30 25 IV 湿热带 26.7 27.4 76 30 70 ①记录温度；②平均热力学温度 - 13 -22温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、 西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。 在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的 第四种气候带，即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带，推 荐长期试验采用温度湿度条件为：25 ℃±2 ℃，60%RH ±10%RH，与ICH 所采用的条件基本一致。 （二）对半通透性容器的一些考虑 对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品 除了对其常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行 评价。此类药品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿 度下进行，推荐的试验条件如下： 加速：40 ℃±2 ℃/20%RH ±5% 中等：30 ℃±2 ℃/40%RH ±5% 长期：25 ℃±2 ℃/40%RH ±10% 如果长期试验在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%条件下进行，并且在加速 试验的6 个月中发生了除水分减失以外的显著变化，应进行中等条件 下的附加试验。 对于包装在半通透性容器包装内的药物产品在经过25 ℃/40%RH 条件下平衡放置3 个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是 显著变化。 （三）稳定性研究报告的一般内容 注册申请资料中研究数据的完整、可靠，资料整理的规范、清晰， 对于保证研究质量很有帮助。一般地，稳定性研究部分的申报资料应 包括以下内容： - 14 -221 、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来 源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次 药品的批产量。 2 、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器 的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装 /密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。 3 、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。 4 、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据， 一般应以表格的方式提交。 5 、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。 检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等， 并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间 点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其方差。 6 、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。 ..

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一致性评价，首先向一致性评价办公室提出参比制剂备案，若一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的话，申请人再准备资料，填写《进口药品批件申请表》，向所在地省级食品药品监督管理部门提出对照药品的一次性进口申请，食品药品监督管理部门在5个工作日内进行形式审查，准予受理的，出具受理通知单，然后再在20个工作日内对一次性进口申请进行审查，符合要求的，发给《进口药品批件》，然后向《进口药品批件》中载明的药品进口口岸的食品药品监督管理局提出申请办理《进口通关单》，并提供相关资料，口岸食品药品监督管理局审查全部资料无误后，批准进口备案，发给申请单位《进口药品通关单》，根据参比制剂使用情况，进行或者不进行口岸检验，然后企业才能拿到参比制剂开展药学及以后的药品研究工作。康德乐大药房提供与一致性评价目录一致的原研品，帮助企业全面深入地开展比对研究提供帮助。

化学药物稳定性研究技术指导原则 【H 】G P H 6 -1 指导原则编号： 化学药物稳定性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○四年三月十九日u0d0a目 录 一、概述 二、稳定性研究设计的考虑要素 （一）样品的批次和规模 （二）包装及放置条件 （三）考察时间点 （四）考察项目 （五）显著变化 （六）分析方法 三、稳定性研究的试验方法 （一）影响因素试验 1.1 高温试验 1.2 高湿试验 1.3 光照试验 （二）加速试验 （三）长期试验 （四）药品上市后的稳定性研究 四、稳定性研究结果的评价 （一）贮存条件的确定 （二）包装材料/容器的确定 （三）有效期的确定 五、名词解释 六、参考文献 七、起草说明 八、著者 - 1 -u0d0a九、附录 （一）国际气候带 （二）对半通透性容器的一些考虑 （三）稳定性研究报告的一般内容 - 2 -u0d0a一、概述 药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和 微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、 光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品 的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药 的安全性和临床疗效。 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量 研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿 药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床 研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具 体分析的原则。 二、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化 性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试 验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产 条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规 模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。 稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所 要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000 个制剂单位左右。 大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各 - 3 -u0d0a项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情 况而定。 （二）包装及放置条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些 放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇 到的环境因素。 原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所 用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果 基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市 包装一致。 稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环 境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此 研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价 的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期， 中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境 因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。 （四）考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可 能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地 反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵 敏反映药品稳定性的指标。 一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个 - 4 -u0d0a方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。 （五）显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说， 原料药的“显著变化”应包括： 1 、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶 型、水分等变化超出标准规定。 2 、含量测定超出标准规定。 3 、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。 4 、结晶水发生变化。 一般来说，药物制剂的“显著变化”包括： 1 、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学 检测过程的效价指标。 2 、药品的任何一个降解产物超出标准规定。 3 、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分 离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4 、pH 值超出标准规定； 5 、制剂溶出度或释放度超出标准规定。 （六）分析方法 评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的 要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。 三、稳定性研究的试验方法 根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素 试验、加速试验、长期试验等。 （一）影响因素试验 - 5 -u0d0a影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性 的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和 容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试 验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供 依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药 供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层， 疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采 用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如 试验结果不明确，应加试两个批号的样品。 对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件下的试验数 据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需 要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应 考察临床使用条件下的稳定性。 1.1 高温试验 供试品置密封洁净容器中，在60 ℃条件下放置10 天，于第5 天 和第10 天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化（如制剂含 量下降5%），则在40 ℃下同法进行试验。如60 ℃无显著变化，则不 必进行40 ℃试验。 1.2 高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中，于25 ℃、RH90％±5％条件下放置 10 天，在第5 天和第10 天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上，则应在25 ℃、RH75 ±5％下同法进行试验；若吸 湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根 - 6 -u0d0a据不同的湿度要求，选择NaCl 饱和溶液（15.5-60 ℃，RH75％±1％） 或KNO3 饱和溶液（25 ℃，RH92.5％）。 1.3 光照试验 供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照 度4500Lx ±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。 以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要 时可以设计试验，探讨pH 值、氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的 影响。 （二）加速试验 加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中 药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存 过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初 步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。 加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试 验放置温度至少高15 ℃的条件下进行。一般可选择40 ℃±2 ℃、RH75 ％±5％条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0 、1 、2 、3 、6 个 月末取样检测考察指标。如在6 个月内供试品经检测不符合质量标准 要求或发生显著变化，则应在中间条件30 ℃±2 ℃、RH65％±5％同 法进行6 个月试验。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混 悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半 通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC 软袋装注射液、塑料 瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40 ℃±2 ℃、RH20％±5％的 条件下进行。 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾 - 7 -u0d0a剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65％±5％ 的条件进行试验。 对温度敏感药物（需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存）的加速试验可在 25 ℃±2 ℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不 进行加速试验。 （三）长期试验 长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药 品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性 特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 取三批样品在25 ℃±2 ℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时 间点在第一年一般为每3 个月末一次，第二年每6 个月末一次，以后 每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6 ℃±2 ℃条件下进行 试验，取样时间同上。 （四）药品上市后的稳定性研究 药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实 际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产 品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行 长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行 的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、 处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研 究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料 进行对比，以评价变更的合理性。 - 8 -u0d0a四、稳定性研究结果的评价 药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素 试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析 和结果判断。 （一）贮存条件的确定 新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结 果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定 的贮存条件应按照规范术语描述。 （二）包装材料/容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结 合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装 材料和容器的合理性。 （三）有效期的确定 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的 统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。 由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得 出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有 效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化 很小，表明药品是很稳定的，则可以不做统计分析。 - 9 -u0d0a五、名词解释 有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的储存条件下 放置，药品的质量仍符合注册质量标准。 批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量 的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。 上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。 七、起草说明 （一）背景资料 稳定性研究是药品的质量可控性研究的主要内容之一，在药品 的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国 家和地区以及ICH 等国际组织先后颁布了药品的稳定性研究一系列指 导性文件，并动态更新。我国曾于1993 年颁布了相关指导原则，并在 2000 版药典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国药品研究水平不 断发展的要求和加入WTO 后在药品监督管理和技术要求方面与国际接 轨的形势，对药品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。 本指导原则的适用范围为化学药品的原料药及其制剂。本文中涉 及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对药物稳定性 研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情况。注册申请单位可 以在有合理依据的前提下，根据药品的特性设计试验。 由于药品研究的系统性，本指导原则与质量标准建立的规范化构 成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系，在应用中 - 11 -u0d0a应互相参照，统一理解。 （二）本指导原则内容设置的考虑 首先阐明稳定性研究的目的和意义，然后从试验设计的角度来分 析研究中需要关注的主要问题，接下来叙述各项试验内容的具体要 求，之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的 有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。 1 、概述部分：介绍稳定性研究的目的和基本研究内容，分析稳 定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述，引导研究者从根 本的研究目的入手，根据药品特性，科学地设计试验。 2 、稳定性研究的设计：围绕着稳定性研究中的几个主要方面， 阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模 的合理要求各方面尚存在不同意见，在重庆会议上反映的主要问题为 执行中的可操作性，讨论中提到分阶段要求的思路，考虑到此问题涉 及面较广，有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国药典一致。 3 、研究的试验内容：对影响因素试验、加速试验和长期试验中 涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性，主要依据 中国药典制定。增加了药品上市后的稳定性研究。 4 、研究结果的评价：围绕研究的目的，如确定包装材料、贮存 条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果 为依据的前提下，对新药和已有国家标准药品的有效期确定，以认知 基础程度不同为基础，进行了适当区分。 5 、关于补充申请：对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资 料的一些内容，提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多， 更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。 6 、关于附录：在附录中，对现阶段稳定性研究中的几个问题进 - 12 -u0d0a行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段，且内容较多较新，展开叙述需要 较大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附录的方式加以阐述。 （三）需要说明的有关问题 本文在起草和修订过程中，以我国现有指导原则为基础，对美国 FDA 和欧盟EMEA 以及ICH 的有关指导原则进行了研究。课题研究组 于2003 年10 月在重庆召开会议，与会代表就样品规模等现存的主要 问题进行了讨论，提出了稳定性研究存在阶段性，在注册中也应有相 应体现的观点。经过会商，本文中的有关要求与中国药典保持一致， 维持现有技术要求的一致性和延续性。 对于补充申请的稳定性要求，FDA 的指导原则中有较为详细的阐 述，本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论，但 考虑到我国现阶段的研发水平，暂未订入指导原则。 八、著者 药物稳定性研究技术指导原则课题研究组 九、附录 （一）国际气候带 稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国 际气候带将全球分为I 、II 、III 、IV 四个气候带，具体条件见下表： 计算数据 推算数据 气候带 温度 ① MKT ② 湿度 温度 湿度 I 温带 20.0 20.0 42 21 45 II 地中海气候，亚热带 21.6 22.0 52 25 60 III 干热带 26.4 27.9 35 30 25 IV 湿热带 26.7 27.4 76 30 70 ①记录温度；②平均热力学温度 - 13 -u0d0a温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、 西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。 在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的 第四种气候带，即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带，推 荐长期试验采用温度湿度条件为：25 ℃±2 ℃，60%RH ±10%RH，与ICH 所采用的条件基本一致。 （二）对半通透性容器的一些考虑 对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品 除了对其常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行 评价。此类药品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿 度下进行，推荐的试验条件如下： 加速：40 ℃±2 ℃/20%RH ±5% 中等：30 ℃±2 ℃/40%RH ±5% 长期：25 ℃±2 ℃/40%RH ±10% 如果长期试验在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%条件下进行，并且在加速 试验的6 个月中发生了除水分减失以外的显著变化，应进行中等条件 下的附加试验。 对于包装在半通透性容器包装内的药物产品在经过25 ℃/40%RH 条件下平衡放置3 个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是 显著变化。 （三）稳定性研究报告的一般内容 注册申请资料中研究数据的完整、可靠，资料整理的规范、清晰， 对于保证研究质量很有帮助。一般地，稳定性研究部分的申报资料应 包括以下内容： - 14 -u0d0a1 、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来 源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次 药品的批产量。 2 、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器 的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装 /密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。 3 、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。 4 、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据， 一般应以表格的方式提交。 5 、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。 检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等， 并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间 点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其方差。 6 、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。

①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。②反应是否符合该药已知的不良反应类型。③停药或减量后，反应是否消失或减轻。④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。评价：在不良反应分析的5个原则选项中，前四个选项都选择“是”，则关联性评价应选“肯定”；前四个选项中有3个选择“是”，则关联性评价应选“很可能”；前四个选项中有2个选择“是”，则关联性评价应选“可能”。

转载以下资料仅供参考：一致性评价率先在口服制剂领域开展，作为上游研发领域的规范化举措，对于下游企业营销和市场运作以及行业格局分布会带来哪些影响和变化?巨头企业、原研企业、新产品利好，老企业、老产品利空一向重视研发投入的巨头企业，有些之前就已通过欧盟认证，实现产品外销。对于借助一致性评价的壁垒优势，锁定市场霸主地位更加雄心勃勃，为此投掷的几百万、几千万元花费，对这些巨头企业来说，也更容易消化和实现正向回报。医药政策连年吃紧，各项投入不断上涨，药品销售价格却不断遭遇重挫，也有为数众多的企业为这笔不小的开销一筹莫展，新企业、小企业、老企业首当其冲，销量未绽放的产品和有量无利润的普药产品能否捱得过去，未来还能否见到常用药这些熟悉的老面孔令人担忧。未来药价还能否HOLD住?合资进口产品大多享有质量层次单列、中标价格远远高于国产仿制药的价格优势，在一品两规中明确占有单独的名额，一致性评价的强制性推行将继续扩大其市场优势，在医改变药改的价格冲击中，使得国产药更加处于不利和不平等地位，民族制药业需得到政府暖心呵护和扶持。西药非口服制剂和中药制剂相对利好口服产品销量相对平缓，尚未要求开展一致性评价的西药非口服制剂和无须开展一致性评价的中药制剂长舒一口气，但前者只是缓刑，抓住青春的尾巴好好努努力，仅此而已。但设想一下未来某个时间交叉点，会否出现口服制剂待审评产品销量遇阻，销量集中在少数巨头企业少数拳头产品上，针剂产品和中药制剂疯狂畅销的场景?反之，则可能在非口服制剂进行一致性评价时反向上演。产品洗牌，企业洗牌，重塑重组即使是财大气粗的企业，文号至少几百个，未必都能一一投入。新版GMP淘汰了一大批企业，一致性评价将继续淘汰资金、技术和营销实力弱的企业。而能最终活下来的产品和企业，对于产品变现也将有更高的要求，拥有成熟的营销网络才能大大增强公司的赋值能力。由于一致性评价导致企业批量放弃的产品进入交易市场的机会也将大大增加，投资机会和风险同步增加。以资本和专业化双轨运作才能产生心动的业绩。专业化收购和包装产品，专业化运作也将成就一批新贵。哪些产品值得投入进行一致性评价?为企业带来高额销量和效益回报的产品更容易得到相关投入的倾斜性支持，需要关注的是，需要结合未来产品销量变化，兼顾新产品的上升空间与产品竞争激烈程度或政策变化带来的价格和销量冲击或潜在利好重新审视产品附加值和一致性评价的优先保障性。避免一些热点领域过度申报、集中评价，而后期产品因无序竞争快速贬值的风险发生。过度的热点很多时候会被市场毫不留情地变成残羹冷饭。对于企业并不在意的普药产品，也暗藏金山银山。重要的是知己知彼知市场，避免一窝蜂和评估失当。一致性评价投入方向最终需要营销部门与研发部门密切互动，共同定夺。提高可行性，降低风险。一致性评价从市场和行业管理角度的优化建议1.全行业分剂型集中进行一致性评价，会否人为性改变和打破已有的临床用药习惯，为患者用药带来不安全隐患?后期即使很多企业通过了一致性评价，会否出现由于成本倒挂，药品价格却只能无奈上涨的现实局面?2.因一致性评价国内尚无成熟经验和标准，都在摸着石头过河，前期摸索阶段从时间成本来讲是个未知数，本着扶持企业、减少行业整体性巨额损失的出发点，对优先通过审评的企业在招标质量层次分组中已得到政策体现，由于标期长，审核资料时间同样较长，对于有3家以上通过一致性评价的企业即对其他未通过一致性评价的企业产品关闭招标挂网的大门的红线规则建议进行补充和完善，企业通过一致性评价同样需要一定的时间周期，一些年份招标集中，即使企业全力通过了一致性评价，也将面临无法销售、无法生存的窘境。国家推行一项新的举措，需要首先在保障行业和企业合理化生存的基础上提升和发展，为行业和企业有效减负、扶持引导，不能仅仅考虑巨头企业的权益和优势，而需顾及大多数企业群体，用合理的代价实现产业升级，不能让企业集体闭门歇业。3.而从技术和成本上，前几家率先摸索出来的企业成本最高，难度最大，因都是委托CRO来做，后期复制难度和成本都将下降，各种可操作性也将增大。后续监管成本也将随之增大。仅有一致性评价并非万能之策。4.对于口服西药较为集中且有意义保留进行一致性评价的产品，建议由行业组织牵头共同商议标准，减少企业自行摸索成本，同时也为其他产品积累经验。众多细则细节从企业实施角度进行反向推敲，尽量统一和明确，避免标准不明确不统一，企业走弯路。对于尚未开展一致性评价的非口服类产品，建议提前先由部分企业带头摸索，经验成熟后再进行行业性放大。药效提高了多少，行业投入有多大，也希望政府部门进行综合统计和评估改进。对个体企业来说，数百万、数千万、甚至数亿元的支出并非小数，而全行业的投入则是天文数字。与此联动的则是国家医保支出和药品研发成本与药品价格的全面上升。5.而对于万物之源，原料的一致性评价是否应优先于制剂进行，如何确保原研参比制剂的正常获得，确保其质量和含量不会超常，为国产产品一致性评价设置障碍应由主管部门牵头为行业和企业扫清路障，普及技术和经验，交流互助，共同确保一致性评价的顺利开展。此外，如何有效提高CRO和检定所的技术实施保障和有效通过率，避免因品种多、人员少、承接容量有限造成费用相互攀比水涨船高，以及初期摸索周期长、费用大、结果不确定且不确保的种种困局，从而有效降低企业支出，扶持民族产业。而一致性评价的最终结果恐怕会带来国家药典的重新修订，3年时间从全行业技术摸索到国家标准全面重新修订是否过于仓促?6.一些未列入一致性评价的产品成为世外桃源，客观上形成了只对部分产品高投入、严要求的现实分化格局。对于已获海外认证的企业使用同一生产线生产的内销产品即可获得一致性评价豁免也值得推敲，同一生产线如果内外销实际执行标准并不统一，产品含量和药效也会有所出入，靠申报资料比对和现场检查能否彻底规避?而对于全行业倒挂经营的一些短缺药、低价药、常用药，企业完全是从摊销生产线成本角度公益化生产，是否有必要一刀切，企业有无能力负担一致性评价的不菲成本同样值得思量。这样只会加剧低价产品批量消亡，替代性成本大大上升，药价飞涨。7.一致性评价不仅事关企业和产品的生存和命运，更肩负着民族药的信心、信誉和未来。不仅仅牵动着研发领域同胞的心，更决定着未来的市场格局和营销同胞的饭碗。希望国产企业同胞不争馒头争口气，走出人们质疑的目光，为国产药品贴上“信得过”的质量标签，不再盲目崇洋媚外，把患者的信任和支持依旧留下来。而对于因无力负担一致性评价费用而倒下的产品和企业，和低价招标导致企业产品纷纷出局一样，对于由此产生的营销渠道的坏账和损失，对于企业员工和经销商的合法权益，政府应予以高度关注和有效扶持与保障，维护社会稳定，帮助企业和市场渡过难关，保持行业诚信、守法经营，良性运转。有实施方向和可行细则、有鼓励政策、也有保障措施，三位一体的政策设计才是完善的。

①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。②反应是否符合该药已知的不良反应类型。③停药或减量后，反应是否消失或减轻。④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。评价：在不良反应分析的5个原则选项中，前四个选项都选择“是”，则关联性评价应选“肯定”；前四个选项中有3个选择“是”，则关联性评价应选“很可能”；前四个选项中有2个选择“是”，则关联性评价应选“可能”。

一致性评价率先在口服制剂领域开展，作为上游研发领域的规范化举措，对于下游企业营销和市场运作以及行业格局分布会带来哪些影响和变化?巨头企业、原研企业、新产品利好，老企业、老产品利空一向重视研发投入的巨头企业，有些之前就已通过欧盟认证，实现产品外销。对于借助一致性评价的壁垒优势，锁定市场霸主地位更加雄心勃勃，为此投掷的几百万、几千万元花费，对这些巨头企业来说，也更容易消化和实现正向回报。医药政策连年吃紧，各项投入不断上涨，药品销售价格却不断遭遇重挫，也有为数众多的企业为这笔不小的开销一筹莫展，新企业、小企业、老企业首当其冲，销量未绽放的产品和有量无利润的普药产品能否捱得过去，未来还能否见到常用药这些熟悉的老面孔令人担忧。未来药价还能否HOLD住?合资进口产品大多享有质量层次单列、中标价格远远高于国产仿制药的价格优势，在一品两规中明确占有单独的名额，一致性评价的强制性推行将继续扩大其市场优势，在医改变药改的价格冲击中，使得国产药更加处于不利和不平等地位，民族制药业需得到政府暖心呵护和扶持。西药非口服制剂和中药制剂相对利好口服产品销量相对平缓，尚未要求开展一致性评价的西药非口服制剂和无须开展一致性评价的中药制剂长舒一口气，但前者只是缓刑，抓住青春的尾巴好好努努力，仅此而已。但设想一下未来某个时间交叉点，会否出现口服制剂待审评产品销量遇阻，销量集中在少数巨头企业少数拳头产品上，针剂产品和中药制剂疯狂畅销的场景?反之，则可能在非口服制剂进行一致性评价时反向上演。产品洗牌，企业洗牌，重塑重组即使是财大气粗的企业，文号至少几百个，未必都能一一投入。新版GMP淘汰了一大批企业，一致性评价将继续淘汰资金、技术和营销实力弱的企业。而能最终活下来的产品和企业，对于产品变现也将有更高的要求，拥有成熟的营销网络才能大大增强公司的赋值能力。由于一致性评价导致企业批量放弃的产品进入交易市场的机会也将大大增加，投资机会和风险同步增加。以资本和专业化双轨运作才能产生心动的业绩。专业化收购和包装产品，专业化运作也将成就一批新贵。哪些产品值得投入进行一致性评价?为企业带来高额销量和效益回报的产品更容易得到相关投入的倾斜性支持，需要关注的是，需要结合未来产品销量变化，兼顾新产品的上升空间与产品竞争激烈程度或政策变化带来的价格和销量冲击或潜在利好重新审视产品附加值和一致性评价的优先保障性。避免一些热点领域过度申报、集中评价，而后期产品因无序竞争快速贬值的风险发生。过度的热点很多时候会被市场毫不留情地变成残羹冷饭。对于企业并不在意的普药产品，也暗藏金山银山。重要的是知己知彼知市场，避免一窝蜂和评估失当。一致性评价投入方向最终需要营销部门与研发部门密切互动，共同定夺。提高可行性，降低风险。一致性评价从市场和行业管理角度的优化建议1.全行业分剂型集中进行一致性评价，会否人为性改变和打破已有的临床用药习惯，为患者用药带来不安全隐患?后期即使很多企业通过了一致性评价，会否出现由于成本倒挂，药品价格却只能无奈上涨的现实局面?2.因一致性评价国内尚无成熟经验和标准，都在摸着石头过河，前期摸索阶段从时间成本来讲是个未知数，本着扶持企业、减少行业整体性巨额损失的出发点，对优先通过审评的企业在招标质量层次分组中已得到政策体现，由于标期长，审核资料时间同样较长，对于有3家以上通过一致性评价的企业即对其他未通过一致性评价的企业产品关闭招标挂网的大门的红线规则建议进行补充和完善，企业通过一致性评价同样需要一定的时间周期，一些年份招标集中，即使企业全力通过了一致性评价，也将面临无法销售、无法生存的窘境。国家推行一项新的举措，需要首先在保障行业和企业合理化生存的基础上提升和发展，为行业和企业有效减负、扶持引导，不能仅仅考虑巨头企业的权益和优势，而需顾及大多数企业群体，用合理的代价实现产业升级，不能让企业集体闭门歇业。3.而从技术和成本上，前几家率先摸索出来的企业成本最高，难度最大，因都是委托CRO来做，后期复制难度和成本都将下降，各种可操作性也将增大。后续监管成本也将随之增大。仅有一致性评价并非万能之策。4.对于口服西药较为集中且有意义保留进行一致性评价的产品，建议由行业组织牵头共同商议标准，减少企业自行摸索成本，同时也为其他产品积累经验。众多细则细节从企业实施角度进行反向推敲，尽量统一和明确，避免标准不明确不统一，企业走弯路。对于尚未开展一致性评价的非口服类产品，建议提前先由部分企业带头摸索，经验成熟后再进行行业性放大。药效提高了多少，行业投入有多大，也希望政府部门进行综合统计和评估改进。对个体企业来说，数百万、数千万、甚至数亿元的支出并非小数，而全行业的投入则是天文数字。与此联动的则是国家医保支出和药品研发成本与药品价格的全面上升。5.而对于万物之源，原料的一致性评价是否应优先于制剂进行，如何确保原研参比制剂的正常获得，确保其质量和含量不会超常，为国产产品一致性评价设置障碍应由主管部门牵头为行业和企业扫清路障，普及技术和经验，交流互助，共同确保一致性评价的顺利开展。此外，如何有效提高CRO和检定所的技术实施保障和有效通过率，避免因品种多、人员少、承接容量有限造成费用相互攀比水涨船高，以及初期摸索周期长、费用大、结果不确定且不确保的种种困局，从而有效降低企业支出，扶持民族产业。而一致性评价的最终结果恐怕会带来国家药典的重新修订，3年时间从全行业技术摸索到国家标准全面重新修订是否过于仓促?6.一些未列入一致性评价的产品成为世外桃源，客观上形成了只对部分产品高投入、严要求的现实分化格局。对于已获海外认证的企业使用同一生产线生产的内销产品即可获得一致性评价豁免也值得推敲，同一生产线如果内外销实际执行标准并不统一，产品含量和药效也会有所出入，靠申报资料比对和现场检查能否彻底规避?而对于全行业倒挂经营的一些短缺药、低价药、常用药，企业完全是从摊销生产线成本角度公益化生产，是否有必要一刀切，企业有无能力负担一致性评价的不菲成本同样值得思量。这样只会加剧低价产品批量消亡，替代性成本大大上升，药价飞涨。7.一致性评价不仅事关企业和产品的生存和命运，更肩负着民族药的信心、信誉和未来。不仅仅牵动着研发领域同胞的心，更决定着未来的市场格局和营销同胞的饭碗。希望国产企业同胞不争馒头争口气，走出人们质疑的目光，为国产药品贴上“信得过”的质量标签，不再盲目崇洋媚外，把患者的信任和支持依旧留下来。而对于因无力负担一致性评价费用而倒下的产品和企业，和低价招标导致企业产品纷纷出局一样，对于由此产生的营销渠道的坏账和损失，对于企业员工和经销商的合法权益，政府应予以高度关注和有效扶持与保障，维护社会稳定，帮助企业和市场渡过难关，保持行业诚信、守法经营，良性运转。有实施方向和可行细则、有鼓励政策、也有保障措施，三位一体的政策设计才是完善的。

【答案】：C考查药品监督管理专业技术机构主要职责。加强记忆与理解，本题关键词为“评价”。

《药物安全性评价》一书的中心思想是全方位的全方位地提供一本实用指南。本书适用用于从事药物和保健品安全性评价的工作者、药品生产厂和所有希望了解药物安全性评价工作的读者。　药物安全性评价是新药研发的必需组成部分，这本实用指南就是为安全性评价提供一个方向，每一章节阐述了评价毒物的特殊方法，包括出现的问题和解决的办法。同时对特殊领域（致癌性、生死毒性等）的评价也进行了科学的分析，以期提供解决新问题的思路和原则。《药物安全性评价》特别适合于制药工业和生物技术产业。希望本书能对化学药物研发工作者面对每天遇到的安全性评价方面的困难提供一条科学有效的解决途径。